Comparaison de la réponse clinique et microbiologique au traitement de la maladie associée au Clostridium difficile avec le métronidazole et la vancomycine

Contexte Des cas récents d’échecs thérapeutiques fréquents associés à l’utilisation du métronidazole pour le traitement de la maladie associée au Clostridium difficile ont été rapportés. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle l’échec thérapeutique du métronidazole est associé à une réponse microbiologique sous-optimale par rapport à la vancomycine. Une étude observationnelle prospective mensuelle a été réalisée chez des patients ayant une maladie associée au C difficile. Les modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour comparer les patients traités par métronidazole et vancomycine en termes de délai de résolution de la diarrhée et de délai de réduction du C difficile dans les selles. Les patients traités avec de la vancomycine par voie orale ont présenté une diarrhée résolue chez>% des patients ayant complété des jours de traitement avec l’un ou l’autre des agents. Cependant, les patients traités par la vancomycine étaient plus susceptibles de recevoir un traitement initial par métronidazole. développer undetec les niveaux de tableau du hazard ratio ajusté de C difficile; % Intervalle de confiance, -; P = et avoir une résolution du rapport de risque ajusté de la diarrhée; % Intervalle de confiance, -; P = durant les premiers jours de traitement Dix patients traités par le métronidazole ont vu leur traitement modifié en vancomycine par voie orale en raison de symptômes persistants. Sept% de ces patients présentaient un & lt; réduction logarithmique de la concentration de C difficile; Dans le cadre d’une étude d’observation auprès d’un nombre limité de sujets, une majorité de patients atteints d’une maladie associée au C difficile ont répondu au traitement par le métronidazole ou la vancomycine. L’échec du traitement par le métronidazole peut être associé à un traitement par métronidazole. être attribuable à une réponse microbiologique plus lente et moins uniforme que celle obtenue avec un traitement oral à la vancomycine

Clostridium difficile est la cause infectieuse la plus fréquente de diarrhée associée aux soins de santé dans les pays développés Ces dernières années, de grandes épidémies de CDAD en Amérique du Nord et en Europe ont été attribuées à l’émergence d’une souche épidémique, Type nord-américain PFGE ou NAP, “qui code les gènes pour la toxine binaire et a une altération génétique qui entraîne une augmentation de la production de toxine in vitro Bien que les études s and s démontrent que le métronidazole oral et la vancomycine de CDAD , l’émergence de la souche épidémique a coïncidé avec des rapports de taux élevés d’échec thérapeutique et de récurrences associées au traitement par le métronidazole des CDAD En outre, Zar et al ont rapporté que le métronidazole était inférieur à la vancomycine de CDAD sévère mais pas de CDAD légère ou modérée La base microbiologique de l’échec du traitement par le métronidazole n’est pas connue CDAD infectio Cependant, il n’a pas été confirmé que les souches de NAP produisent une toxine accrue in vivo, et Musher et al ont récemment rapporté que seulement Des isolats de C difficile résistants au métronidazole ont été signalés, mais de tels isolats n’ont pas été isolés dans des échantillons de culture de patients présentant un échec du traitement par le métronidazole en Amérique du Nord [-,,] Vancomycine par voie orale atteint des concentrations très élevées – μg / mL dans le tractus gastro-intestinal qui persistent pendant le traitement Par contre, le métronidazole administré par voie orale entraîne des concentrations relativement faibles dans les selles – μg / g de selles chez les patients atteints de DACD aiguë et la concentration devient indétectable comme la diarrhée résout Sur la base de ces caractéristiques des médicaments, nous supposons Le fait que le traitement par metronidazole entraîne une réponse microbiologique sous-optimale par rapport à celle observée avec la vancomycine et que les échecs du traitement sont associés à une incapacité à supprimer les niveaux de C difficile dans les selles. , échec du traitement et récurrence de la maladie

Méthodes

Conception de l’étude De novembre à juillet, nous avons réalisé une étude observationnelle prospective de patients atteints de MACAD au Cleveland Veterans Affairs Medical Center de Cleveland, Ohio. Tous les patients atteints de DACD pouvaient être inclus dans l’étude. Le diagnostic de DACD était basé sur la présence de diarrhée, définie par: st des selles non formées en h pendant plusieurs jours et la présence de la toxine C difficile dans les selles Tox A / B II; Wampole Laboratories Informations sur les caractéristiques démographiques, les maladies coexistantes, la diarrhée, l’incontinence fécale et les médicaments a été obtenue grâce à un examen des dossiers. La présence de diarrhée a également été évaluée en interrogeant les patients et le personnel soignant. de CDAD, de mégacôlon toxique, de colectomie rendue nécessaire par la CDAD, ou de ⩾ des critères suivants: âge &numsp &numsp &numsp, numération leucocytaire de ⩾, cellules / mm, & gt; selles molles par jour ou iléus; température de la fièvre> ° C ou température de l’hypothermie <10 ° C; niveau d'albumine & lt; g / dL, et insuffisance rénale aiguë La classification de la gravité était basée sur les données des patients quelques jours avant le début du traitement et des jours après le début du traitement. après l'achèvement du traitement pendant l'hospitalisation du patient ou la résidence dans l'établissement affilié de soins de longue durée Une réponse microbiologique sous-optimale à la thérapie a été définie comme une réduction de & lt; La concentration de C difficile Pendant des mois après le diagnostic de DACD, les patients ont été suivis pour la récidive de CDAD, décès attribuable à CDAD, ou d'autres causes Une récidive a été définie comme un épisode CDAD ultérieur dans les mois après la résolution de l'épisode précédent. exclu de l'analyse si elles ont été sorties de l'hôpital ou de l'établissement avant qu'un spécimen de selles puisse être collecté pendant la thérapie. Le comité d'examen institutionnel de l'hôpital a approuvé le protocole de l'étudeMicrobiological methods and molecular typing Les échantillons de selles ont été transférés dans une chambre anaérobie. gélose -coxoxine-fructose contenant% d'acide taurocholique et lysozyme, à une concentration de mg / L Les isolats ont été identifiés comme C difficile sur la base de l'odeur et de l'apparence typiques des colonies Tous les isolats de C difficile ont été testés pour la production in vitro de toxine C Laboratoires Tox A / B II Wampole, et isolats qui n'ont pas Biodisque La concentration de C difficile dans les selles a été mesurée comme décrit ailleurs La limite de détection était log cfu / g de Les images ont été capturées à l'aide du logiciel Quantité Un, version Bio-Rad, et ont été visualisées à l'aide d'un transilluminateur GelDoc. La variation de la bande Bio-Rad de & gt;% a été considérée comme différenteAnalyses pour la toxine binaire genecdtBand délétions partielles du tcdC L'ADN brut a été extrait des isolats de C difficile en utilisant un QIAamp DNA Mini Kit Qiagen selon les instructions du fabricant. Une PCR a été réalisée sur l'ADN extrait pour amplifier les gènes de la toxine binaire cdtB avec les méthodes décrites par Terhes et al. du gène tcdC ont été identifiés comme décrit ailleurs Pour les deux essais, une analyse de l'enzyme de restriction de souche épidémique connue Analyse statistique Les distributions des caractéristiques cliniques et démographiques des patients traités par métronidazole versus vancomycine et des patients ayant une souche C difficile épidémique versus non-épidémique ont été comparées. test de Kruskal-Wallis ont été utilisés pour analyser des données normalement distribuées et non normalisées. Le test de Pearson and et le test exact de Fisher ont été utilisés pour analyser des données catégoriques et des modèles de risques proportionnels de Cox avec et sans ajustement pour d'autres facteurs. réalisée pour comparer le traitement au métronidazole et le traitement à la vancomycine en termes de temps de résolution de la diarrhée et de temps de réduction de la concentration de C difficile à un niveau indétectable L'analyse générale des équations d'estimation avec l'hypothèse d'une structure de corrélation échangeable a été utilisée hea et la présence de C difficile détectable dans la fonction de lien de selles logit et entre le nombre de mouvements de l'intestin et la concentration de C difficile dans la fonction de lien d'identité de selles

Résultats

Parmi les patients qui ont reçu un diagnostic de CDAD au cours de la période d’étude, ont été inscrits à l’étude; Les patients ont été exclus parce que le consentement éclairé n’a pas été obtenu ou parce qu’ils ont reçu leur congé de l’hôpital ou de l’établissement dans les jours suivants. Les patients ayant commencé le traitement par le métronidazole par voie orale ont changé de traitement. vancomycine par voie orale après la fin du traitement en raison de symptômes persistants Parmi les patients dont le traitement initial était la vancomycine par voie orale, aucun n’a changé de traitement contre la vancomycine, mais le nitazoxanide a été ajouté à son traitement en raison de symptômes persistants.

Figure Vue largeDétaillé de présentation Aperçu du traitement des patients atteints de Clostridium difficile CDAD Le patient traité par vancomycine et dont la thérapie a été modifiée a ajouté du nitazoxanide oral à la vancomycine par voie orale en raison de douleurs abdominales persistantes et de fièvre. Vue d’ensemble du traitement des patients atteints de Clostridium difficile Le patient traité par vancomycine et dont la thérapie a été modifiée a ajouté du nitazoxanide oral à la vancomycine orale en raison de douleurs abdominales persistantes et de fièvre. Les caractéristiques de base au moment du diagnostic de DACD et l’expérience de suivi des groupes de traitement sont présentées dans le tableau chez les patients ayant initialement reçu du métronidazole, les patients initialement traités par la vancomycine étaient significativement plus susceptibles d’avoir des antécédents de DACD et un taux d’albumine plus bas. Les autres caractéristiques n’étaient pas significativement différentes entre les groupes, y compris les fréquences de DACD récurrentes. Les patients traités par vancomycine ont été admis dans l’unité de soins intensifs au cours du mois précédent, mais la différence n’était pas statistiquement significative. La majorité des patients des deux groupes ont été infectés par la souche épidémique. , tel que déterminé par PCR ribotypage et PCR positives pour le gène de la toxine binaire cdtB et délétions partielles du gène tcdC

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques et l’expérience de suivi des patients ayant reçu du métronidazole ou de la vancomycine pour traiter la maladie associée au Clostridium difficile CDADTable View largeTélécharger les caractéristiques et l’expérience de suivi des patients traités par métronidazole ou vancomycine pour traiter la maladie associée au Clostridium difficile CDADFigure des résultats du traitement au métronidazole et à la vancomycine en termes de temps de réduction de la concentration de C difficile à un niveau indétectable dans les selles et à la résolution de la diarrhée chez les patients Les patients traités par vancomycine étaient plus susceptibles d’atteindre des niveaux indétectables de C ratio de risque difficile [HR],; % CI, -; P =, et l’association renforcée après ajustement pour l’âge et le traitement concomitant avec d’autres antibiotiques HR; % CI, -; P = patients traités par vancomycine étaient plus susceptibles d’avoir une résolution de la diarrhée en quelques jours HR; % CI, -; P =, même après ajustement pour l’âge et le nombre de selles au départ HR; % CI, -; P = Entre les jours et le traitement, presque tous les patients qui ont poursuivi le traitement par métronidazole ou vancomycine ont atteint des niveaux indétectables de C difficile et la diarrhée a été résolue Parce que% des patients qui ont commencé le traitement par métronidazole ont changé leur traitement en vancomycine orale entre les jours et le traitement. , les résultats pendant des jours – indiquent la réponse des patients traités par métronidazole restants qui ont terminé la thérapie avec cet agent Par l’analyse générale des équations d’estimation, la présence de C difficile détectable dans les selles était significativement associée à une probabilité plus élevée de diarrhée continue. % CI, -; P & lt; De plus, les patients présentaient un IC%, – des selles supplémentaires par jour pour chaque augmentation de la concentration de C difficile dans le log P & lt;

Figure Vue détailléeTableau de Kaplan-Meier montrant une comparaison entre le délai de résolution de la diarrhée A et le délai de suppression de Clostridium difficile à des taux indétectables dans les selles B des patients traités pour une maladie associée au C difficile avec le métronidazole ou la vancomycine. cfu / g de stoolFigure Voir grandDownload slideKaplan-Meier montrant une comparaison du temps de disparition de la diarrhée A et du délai de suppression de Clostridium difficile à des taux indétectables dans les selles B des patients traités pour une maladie associée au C difficile avec le métronidazole ou la vancomycine. la détection était ~ log cfu / g de stoolFigure montre la concentration de C difficile dans les selles de chacun des patients dont le traitement a été modifié en vancomycine par voie orale en raison de diarrhée persistante. La durée moyenne du traitement par métronidazole avant le changement de traitement était de En comparaison avec la concentration du premier jour de traitement par le métronidazole, la concentration moyenne ± écart-type de C difficile le jour du changement de traitement n’a pas été significativement réduite ± vs ±; P =, et le nombre moyen de selles par jour n’a pas été significativement réduit moyenne ± SD, ± vs ±; P = Pour les patients, la diarrhée persistait malgré la suppression du C difficile à des niveaux indétectables pendant le traitement par le métronidazole Des patients restants avec des symptômes persistants pendant le traitement par métronidazole,% avaient une réduction de & llog; C en concentration de C difficile et% des niveaux indétectables développés en quelques jours après la modification de la vancomycine par voie orale Cependant, au moment du changement de traitement, seulement% des patients ayant une réponse microbiologique sous-optimale avaient terminé au moins des jours de traitement au métronidazole. Les isolats de C difficile des patients dont le traitement était modifié étaient sensibles au CMI du métronidazole, In μg / mL Chez les patients, le C difficile était détectable à faible dose avant le traitement et à la fin du traitement avec l’un ou l’autre des agents. Chez ce patient, le C difficile isolé des selles à la fin du traitement par vancomycine était sensible à la vancomycine MIC, μg / mL

Figure Vue largeDownload slideConcentration de Clostridium difficile dans les selles des patients dont la thérapie a été modifiée de métronidazole à vancomycine Chaque ligne représente des données pour un patient individuel La légende montre les résultats du typage moléculaire et la durée du traitement par métronidazole achevé au moment de la modification orale Les isolats de vancomycine ont été confirmés comme étant des souches épidémiques s’ils présentaient des PCR positives pour le gène de la toxine binaire cdtB et des délétions partielles du gène tcdC et des profils de ribotypie PCR identiques ou étroitement apparentés à une souche épidémique de contrôle typée BI par analyse des endonucléases de restriction. Clostridium difficile dans les selles des patients dont la thérapie a été modifiée de métronidazole à la vancomycine Chaque ligne représente des données pour un patient individuel La légende montre les résultats du typage moléculaire et la durée du traitement par métronidazole complété au moment de la modification de la vancomycine par voie orale. être des souches épidémiques si elles présentaient des PCR positives pour le gène de la toxine binaire cdtB et des délétions partielles du gène tcdC et des profils ribotypiques de PCR identiques ou étroitement apparentés à une souche épidémique de contrôle typée BI par endonucléase de restrictionTable montre une comparaison des patients dont la thérapie était passage du métronidazole à la vancomycine en raison des symptômes persistants et des patients ayant terminé le traitement par métronidazole Par rapport aux patients ayant terminé le traitement, les patients dont la thérapie a été modifiée n’ont pas eu une plus grande proportion d’infection à la souche épidémique% versus% au typage Les patients dont la thérapie a été modifiée étaient plus susceptibles de recevoir un inhibiteur de la pompe à protons et de continuer à utiliser d’autres antibiotiques pendant le traitement de la DACD.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients ayant reçu du métronidazole pour le traitement de la CDAD associée à Clostridium difficile, selon que le traitement a été remplacé par la vancomycine ou complété par du métronidazoleTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients ayant reçu du métronidazole pour le traitement de la maladie associée au Clostridium difficile CDAD , sur la base de si la thérapie a été changée en vancomycin ou complétée avec metronidazoleIl n’y avait pas de différence significative dans le temps pour la résolution de la diarrhée pour les patients avec des patients épidémiques contre les patients nonpidemic souches moyenne ± SD, ± jours contre ± jours; P = Il n’y avait pas de différence dans la proportion de cas de DACD qui étaient sévères chez les patients infectés par des souches épidémiques versus non-épidémiques% vs%; P =

Discussion

Certains patients auraient vu une amélioration si le traitement au métronidazole avait été poursuivi plus longtemps. Par conséquent, une estimation prudente du taux réel d’insuffisance clinique et microbiologique du métronidazole dans cette étude est le% de patients. Sur la base de cette estimation prudente, l’échec clinique les taux de métronidazole% et de vancomycine de; Les patients dont le traitement a été modifié étaient plus susceptibles de recevoir des inhibiteurs de la pompe à protons ou des inhibiteurs de l’histamine et des antibiotiques concomitants pour d’autres indications. Aucun des patients dont le traitement avait été remplacé par le métronidazole n’a été infecté. avec des isolats résistants au métronidazole, la réponse suboptimale de certains patients au traitement par métronidazole est probablement liée aux caractéristiques pharmacocinétiques du médicament. Comme indiqué plus haut, le métronidazole est absorbé dans l’intestin grêle et atteint des taux modestes dans les selles des patients atteints de DACAD; La variabilité de la réponse microbiologique observée dans notre étude peut être liée à la grande variabilité des niveaux de métronidazole qui ont été rapportés dans les selles aqueuses au cours de la DACD aiguë ± SD, ± μg / g; fourchette, – μg / g Un autre facteur qui pourrait contribuer à une réponse microbiologique sous-optimale au métronidazole est l’inactivation du médicament dans le côlon Par exemple, Freeman et al , utilisant un modèle de tube digestif humain, ont constaté une réduction marquée des concentrations de métronidazole Ils ont émis l’hypothèse que cela pourrait être attribuable à l’inactivation par la microflore indigène. Enfin, les patients qui ont connu un échec au traitement au métronidazole étaient plus susceptibles d’avoir reçu des antibiotiques concomitants pour d’autres affections après les premiers jours de traitement. peuvent être associés à un échec du traitement car ils empêchent la récupération de la microflore indigène qui entre en compétition avec le C difficile ou parce qu’ils provoquent la diarrhée associée aux antibiotiques due à des mécanismes autres que l’infection à C difficile Nair et al ont également trouvé que la associée à l’échec du traitement de la DACDSevere CDAD était plus fréquente chez les patients infectés par des souches épidémiques de C difficile% vs%, mais cette différence n’était pas statistiquement significative. Hubert et al ont trouvé que la maladie grave était deux fois plus fréquente chez les patients infectés par la souche épidémique; Barbut et al ont trouvé que les souches binaires à toxines positives étaient associées à une diarrhée plus sévère et à un taux de mortalité plus élevé chez les patients. L’absence de définition standard des CDAD sévères et l’utilisation de Les critères limitent la comparabilité des différentes études Dans notre étude, il n’y avait pas de différence de temps de résolution de la diarrhée ou de fréquence de récidive chez les patients infectés par des souches épidémiques versus non-épididiques. nos résultats suggèrent que les rapports croissants d’échec de traitement de métronidazole ne sont pas expliqués par la réponse diminuée de la souche épidémique au métronidazole Notre étude a des limites La population d’étude était principalement masculine et âgée, et la taille de l’échantillon était petite Par conséquent, d’autres études sont nécessaires et avec de plus grands nombres des sujets Bien que non statistiquement significatif, l’âge médian était plus élevé chez les patients traités par métronidazole; Cependant, les différences significatives entre les groupes de traitement sont restées après ajustement pour l’âge. Puisque les niveaux de métronidazole dans les selles n’ont pas été mesurés, notre étude ne fournit pas la preuve définitive que différents niveaux dans le tractus intestinal sont responsables des variations dans la réponse clinique. observationnel; En résumé, nous avons trouvé que la plupart des patients répondaient au traitement par le métronidazole ou la vancomycine et qu’il n’y avait pas de différence significative dans le taux de récidive ou de décès, quelle qu’en soit la cause. Le métronidazole a entraîné une réponse clinique et microbiologique plus lente et a été associé à plus d’échecs thérapeutiques. Ces résultats ont d’importantes implications cliniques et soutiennent les recommandations des directives actuelles de traitement de la DACD Les cliniciens prescrivant du métronidazole pour traiter la DACD doivent être conscients. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer si l’amélioration plus rapide des symptômes chez les patients traités par la vancomycine peut être associée à une diminution du risque de transmission du C difficile et à une réduction de la durée de la séjour à l’hopital

Remerciements

Appui financier ViroPharma Incorporated et le ministère des Anciens Combattants Prix de développement de carrière avancé aux conflits d’intérêts CJDPotentiel CJD a reçu des subventions de recherche de ViroPharma, Merck, Elan, Ortho-McNeil et Optimer et est sur les bureaux des conférenciers d’Elan et Ortho-McNeil. autres auteurs: pas de conflits