Efficacité de l’artéméther / luméfantrine pour le traitement du paludisme à Plasmodium vivax et du paludisme à P. falciparum non compliqué chez les jeunes enfants en Papouasie-Nouvelle-Guinée

Contexte L’association d’artémisinine est recommandée pour le traitement du paludisme simple à Plasmodium falciparum Pf, alors que la chloroquine reste largement utilisée pour les infections non-Pf. Un traitement commun pour le paludisme à P. vivax et P. falciparum serait utile. Parmi les épisodes fébriles,% présentaient des résultats positifs au test de diagnostic rapide TDR et étaient traités par AL. Au total,% d’entre eux avaient une infection confirmée par un examen de la lame de sang. Ces cas de paludisme clinique Pv et Pf ont été inclus dans l’analyse primaire de l’efficacité. Les taux d’échecs thérapeutiques à, et en jours étaient respectivement de%,% et% pour Pv et%,% et% pour Pf A mort non liée au paludisme est survenue quelques jours après le traitement par AL, chez un enfant qui était ap L’AL fournit une réponse clinique rapide contre le paludisme à la fois de Pf et de Pv, mais est associée à un taux élevé d’épisodes cliniques récurrents de Pv entre les jours et pour prévenir les infections récurrentes dues à des hypnozoïtes de longue durée. En l’absence de meilleures options de traitement et de diagnostic, l’utilisation de la SA chez les jeunes enfants en pratique de routine est une option provisoire acceptable dans les régions coendémiques où Pv est résistante à la chloroquine et un traitement spécifique des hypnozoïtes Pv impossible.

paludisme, artéméther / luméfantrine, vivax, efficacitéQuand les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine sont maintenant presque universellement recommandées comme traitement de première intention du paludisme simple à Plasmodium falciparum Pf , la chloroquine est toujours recommandée pour les infections non-Pf dans la plupart des pays. Plus important encore, ils nécessitent un diagnostic parasitologique de bonne qualité dans les zones reculées où la plupart des cas de paludisme sont diagnostiqués et traités. Même lorsqu’un diagnostic d’espèce est effectué, des diagnostics erronés et des espèces minoritaires dans une infection mixte. peut facilement être manqué Compte tenu de la présence quasi universelle de Pf résistant au CQ, de tels diagnostics peuvent avoir des conséquences graves. Utilisation de tests de diagnostic rapides TDR basés sur la protéine Pf histidine / pan-lactate déshydrogénase, ou Pf-HRP / aldolase, est impossible de différencier les infections monospecies Pf d’une infection mixte avec P Les recommandations complexes qui en résultent risquent de confondre les agents de santé dans les zones coendémiques. Enfin, dans les zones où la résistance au CQ est importante, comme l’Océanie et l’Indonésie, mais aussi de plus en plus ailleurs , l’Organisation mondiale de la Santé Une approche thérapeutique commune à la fois pour le paludisme à P. vivax et à P. falciparum serait la bienvenueDouglas et ses collaborateurs ont examiné la pertinence d’une stratégie unique fondée sur les ACT pour le Pf et le Pv dans le contexte coendémique. Cependant, les auteurs ont également souligné que cette recommandation est basée sur un petit nombre d’essais d’efficacité très contrôlés et que les données manquent sur l’efficacité de cette stratégie dans la routine. La Papouasie-Nouvelle-Guinée, les Îles Salomon et le Vanuatu ont adopté l’artéméther / lumefantrine AL comme Jusqu’à présent, les essais ont étudié l’efficacité in vivo de l’AL pour Pv dans les populations endémiques [,,] Malgré une bonne clairance initiale des parasites, des récidives cliniques sont survenues chez>% des receveurs dans les jours suivant Karunajeewa et al . En Papouasie-Nouvelle-Guinée, plus de la moitié des patients infectés par le Pv présentaient une parasitémie récurrente à Pv le jour suivant le traitement initial par AL. Tous ces essais ont été réalisés dans des environnements hautement contrôlés avec détection active des cas. comme Douglas , une évaluation rigoureuse de l’utilisation de l’AL dans les cliniques de routine pour traiter les infections à Pv est requise.Le Papouasie-Nouvelle-Guinée est fortement endémique pour le paludisme dans les zones côtières où les taux d’incidence du paludisme chez les jeunes enfants sont environ ] Chez les enfants âgés de & lt; Au cours d’un vaste essai de traitement préventif intermittent dans l’enfance IPTi , tous les participants au paludisme ont été traités au cours d’une journée d’AL indépendamment de l’infection. espèce Cette stratégie de traitement standardisée offrait une occasion unique d’évaluer l’efficacité d’un traitement commun de la maladie d’Alzheimer chez les jeunes enfants en se basant sur les résultats des TDR dans les cliniques de routine.

Méthodes

Contexte et sites d’étude

Www.clinicaltrialsgov: NCT Les enfants ont été assignés au hasard à un traitement de sulfadoxine / pyriméthamine dose unique, / mg / kg combiné avec des jours de l’un ou l’autre mg / kg d’amodiaquine ou mg / kg d’artésunate, ou à un groupe placebo Les traitements ont été administrés tous les mois durant la première année de vie. Cet essai a eu lieu dans différents contextes: province de Mugil Madang, site d’étude principal, où les participants étaient est une zone rurale avec un taux d’incidence de paludisme clinique d’épisodes par enfant et par an, avec Pv représentant les deux tiers de toutes les infections Province de Maprik East Sepik, km au nord de Madang, était un site d’étude secondaire où les participants à l’étude étaient inscrits Le taux d’incidence du paludisme est épisodes / enfant / année, avec Pf représentant les deux tiers de tous les épisodes

Collecte de données Surveillance passive des cas

Un système de surveillance passive des cas a été mis en place parallèlement à l’étude IPTi pour collecter des données sur les épisodes de maladie et surveiller les événements indésirables potentiels liés aux médicaments à l’étude. Un formulaire de rapport standard a été rempli comprenant les signes et symptômes pertinents. prise en charge clinique Lors de la présentation d’une fièvre ou d’antécédents de fièvre au cours des dernières heures, les enfants ont été testés avec un TDR pour les infections palustres Pf et non Pf ICT Combo, Afrique du Sud et seulement avec AL Coartem, Novartis, Suisse si le résultat du test était positif Les doses de traitement d’AL ont été adaptées en fonction du poids corporel des enfants. La première dose a été administrée directement par les infirmières pressées avec de l’eau et les doses suivantes ont été fournies aux parents avec des instructions au moment de l’étude. Les hypnozoïtes de Pv ne faisaient pas partie des lignes directrices de traitement standard de la PNG. En cas de symptômes ou de signes de maladie grave, les enfants ont été admis au traitement le plus proche maladie de crohn. Les patients pouvaient également se présenter dans des cliniques mobiles qui visitaient les villages participants sur une base mensuelle pour effectuer l’intervention IPTi. D’autres détails de l’essai clinique et la surveillance de la morbidité utilisée ont déjà été rapportés . L’approbation éthique de l’étude de l’IPTi a été accordée par le Comité consultatif de la recherche médicale du PNAC Numéro MRAC /

Conception de l’étude et procédures

Les épisodes fébriles ont été identifiés dans la base de données de la morbidité IPTi selon les critères suivants: épisodes de maladie survenus chez des enfants âgés de – mois avec antécédents de fièvre et / ou température axillaire> sans enregistrement d’un TDR positif pour le paludisme ces dernières semaines, sans fièvre au cours des dernières semaines, et sans maladie grave Un cas clinique de paludisme a été défini comme un épisode fébrile avec un TDR positif qui a été traité avec AL Un enfant pourrait contribuer ou plus d’épisodes de maladie aux analyses L’efficacité clinique du traitement des jeunes enfants contre le paludisme avec un traitement commun de l’AL basé sur les résultats RDT a été étudié de la manière suivante: Les échecs du traitement clinique ont été définis comme des patients qui ont spontanément réintégré la clinique avec une maladie fébrile et une infection confirmée par BS avec la même espèce dans un délai maximum. les épisodes cliniques de paludisme avec une infection confirmée par les résultats du TDR et de la BS lors de la visite initiale ont été retenus Infections mixtes RDT et BS positives pour Pf et Pv exclues de l’analyse Les patients ont été censurés lorsqu’ils ont réintégré la période d’observation avec une récurrence hétérologue, par exemple, Pv suite à une infection Pf et recevant un traitement antipaludique Pour toutes les analyses, enfants ayant reçu un IPTi La dose de traitement dans les jours suivant l’épisode clinique initial a été exclue Tous les enfants avec un TDR positif ont été inclus dans une analyse investiguant leur réponse clinique dans les jours suivant la prise en charge systématique du paludisme clinique, indépendamment du résultat BS Pour cette analyse, nous avons exclu tous les épisodes Nous avons examiné si les patients présentaient encore de la fièvre et examiné les résultats cliniques et parasitologiques. TDR et / ou BS Ils ont été classés comme une maladie grave, y compris la mort ou une maladie non sévère traités comme des cas ambulatoires. comme grave si elle a entraîné l’admission à l’hôpital ou était la vie tening

Interprétation des résultats BS et RDT

Les films épais ont été examinés par microscopie optique pour les champs et les espèces parasitaires et les densités pour les cas positifs ont été enregistrées en nombre de parasites par globules blancs. Les densités ont été converties en nombre de parasites par microlitre de sang en supposant cellules / μL. par des microscopistes expérimentés; en cas de lectures discordantes, une troisième lecture indépendante a été réalisée. L’interprétation de la combinaison de BS et RDT a été faite selon une matrice publiée ailleurs. Tableau supplémentaire Le statut palustre était négatif = BS et RDT négatif, BS ou RDT négatif, et BS ou RDT correspondant absent; paludisme défini = BS et RDT positifs; paludisme probable = BS positif et RDT négatif ou absent; ou paludisme possible = TDR positif et BS négatif ou absent

L’analyse des données

L’analyse a été stratifiée par espèce Pf ou Pv, excluant les infections mixtes. L’analyse de survie a été réalisée en utilisant un modèle de risques proportionnels de Cox pour évaluer les rapports de risque HRs pour la différence de taux de réapparition Survie de Kaplan-Meier les courbes ont été calculées et affichées en fonction du délai jusqu’à la première infection clinique avec la même espèce sur une période d’observation d’un jour suivant une infection initiale par Pf ou Pv. Tous les taux sont affichés avec un intervalle de confiance CI de%

RÉSULTATS

Description générale de la cohorte

Entre Juin et Mai, les enfants âgés de mois ont été inscrits et suivis dans l’essai contrôlé randomisé IPTi Madang = et Maprik = La surveillance de la morbidité a enregistré un total d’épisodes de maladie Madang = et Maprik =, dont la fièvre impliquée Madang =, Maprik =; l’organigramme de l’étude est illustré à la figure Treize décès et maladies graves ont été signalés au cours de la période d’observation

Figure Vue grandDownload slide Diagramme d’organigramme Abréviations: AL, artemether / luméfantrine; BS, lame de sang; IPTi, traitement préventif intermittent en bas âge; mélanger, infection mixte; Pf, Plasmodium falciparum; Pv, Plasmodium vivax; RDT, texte de diagnostic rapideFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme d’étude Abréviations: AL, artemether / luméfantrine; BS, lame de sang; IPTi, traitement préventif intermittent en bas âge; mélanger, infection mixte; Pf, Plasmodium falciparum; Pv, Plasmodium vivax; TDR, texte de diagnostic rapide Épisodes fébriles Madang =, Maprik =,%,% IC:% -% ont eu un TDR positif pour toute espèce et ont été traités avec AL Parmi ceux-ci, ont été confirmés par BS et n’avaient pas BS l’infection avec Pf et Pv Table affiche la corrélation entre les résultats positifs de RDT et les résultats de BS

Tableau résultats de la lame de sang correspondant pour tous les enfants avec des résultats de tests diagnostiques rapides positifs traités avec artéméther / luméfantrine à la première fréquentation N = non-Pf Pf ± Infection mixte Résultats de la recherche BS Résultats négatifs Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Pm Infection mixte P falciparum & amp; P vivax No BS Total Non-Pf Pf ± Infection mixte Total BS résultats de la recherche lire Négatif Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Pm Infection mixte P falciparum & amp; P vivax No BS Total Abréviations: BS, lame de sang; Pf, Plasmodium falciparum; Pm, Plasmodium malariaea Les tests de diagnostic rapide ont une bandelette commune à toutes les espèces antigène Lactate déshydrogénase phosphatase et un antigène spécifique à l’antigène II de la protéine Pf histidine Si les deux sont positifs, il est impossible de différencier une seule infection Pf d’une infection mixte. speciesView Large

Taux d’échec du traitement clinique pour Pv et Pf Paludisme à jours,, et

Après exclusion des épisodes chez les enfants ayant reçu une dose IPTi dans les jours suivant le traitement par AL et présentant des infections mixtes, les épisodes palustres cliniques Pv et Pf confirmés par BS et RDT ont été identifiés. Les taux d’échec du traitement clinique, définis comme BS ± RDT positifs pour la même espèce lors de la réintégration dans, et jours, étaient respectivement de%,% et% pour Pv. Comparativement, les taux de Pf étaient respectivement%,% et% des taux d’échec du traitement pour les infections mixtes et la réinfection avec des espèces hétérologues Pf à la suite d’une infection à Pv et vice versa sont présentés dans le tableau supplémentaire

Tableau Taux de réapparition bruts pour les enfants ayant un épisode clinique de paludisme confirmé par un test diagnostique rapide et une lame de sang traitée avec artéméther / luméfantrine présentant un nouveau paludisme clinique dû à la même espèce Réaction en chaîne de la polymérase Non corrigée des épisodes de paludisme Réadaptation – d Rétablissement des espèces – d Avec la même reconstitution des espèces – d Avec les mêmes espèces BS /

RDT ou – BS- /

RDT BS- /

RDT- Non BS /

RDT BS /

RDT ou – BS- /

RDT BS- /

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RDT BS / RDT ou – BS- /

RDT BS- /

RDT- Non BS /

RDT Pv Non% Pf Non% Non des épisodes de paludisme Reattendance – d Avec la même réapparition des espèces – d Avec la même reconstitution des espèces – d Avec les mêmes espèces BS /

RDT ou – BS- /

RDT BS- /

RDT- Non BS /

RDT BS /

RDT ou – BS- /

RDT BS- /

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RDT BS / RDT ou – BS- /

RDT BS- /

RDT- Non BS /

RDT Pv Non% Pf Non% Sont inclus les cas de paludisme définis comme un épisode de fièvre avec un TDR positif plus un traitement avec AL sans TDR positif au cours des dernières semaines, aucun épisode de fièvre au cours des dernières semaines et aucune maladie critique confirmée par BS. ne pas recevoir de traitement préventif intermittent dans les jours suivant le diagnostic initial de paludisme. Les infections mixtes confirmées à la fois par RDT et BS ont été exclues. Abréviations: BS / RDT ou -, paludisme défini ou clinique; BS- / RDT, paludisme clinique possible; BS- / RDT-, paludisme négatif ou paludisme non-Pf / non-Pv; BS, lame de sang; Pf, Plasmodium falciparum; Pv, Plasmodium vivax; TDR, test de diagnostic rapideView Dans l’analyse de survie, le taux d’échec du traitement était significativement plus élevé pour Pv comparé à Pf HR, [% CI, -], P = courbes de survie de Kaplan-Meier avec IC% montrant les premières infections cliniques cliniques. sont représentés sur la figure

Figure Vue largeTarifs de Kaplan-Meier de la proportion de patients restant libres d’infection clinique après un traitement initial par artéméther / luméfantrine Les enfants qui ont subi un traitement préventif intermittent entre le jour et le jour ont été censurés au moment où ils ont reçu le traitement Abréviations: Pf, Plasmodium falciparum; Pv, Plasmodium vivaxFigure View largeTélécharger kaplan-Meier estimations de la proportion de patients restant libres d’infection clinique suite à un traitement initial par artéméther / luméfantrine Les enfants qui ont subi un traitement préventif intermittent dans la visite du jour ont été censurés au moment où ils ont reçu traitement Abréviations: Pf, Plasmodium falciparum; Pv, Plasmodium vivax

Résultat clinique des enfants traités avec AL sur la base des résultats du TDR en quelques jours

Les résultats au jour pour tous les enfants qui ont été traités pour le paludisme clinique avec AL sur la base des résultats RDT dans les cliniques externes sont présentés dans la Figure Nous avons observé que des enfants% ont réintégré la clinique pour un épisode de fièvre en cours ou nouveau; Au total,% des enfants ont réintégré la clinique avec un épisode de paludisme confirmé par BS Parmi les personnes ayant eu une maladie grave, jusqu’à différents diagnostics «sur site» ont été enregistrés par enfant Sept ont été diagnostiqués avec paludisme clinique et L’un des enfants atteints d’une maladie grave est décédé le lendemain de l’admission, avec le double diagnostic d’infection des voies respiratoires inférieures et de paludisme grave possible. Syndrome de détresse respiratoire à l’admission et résultat positif au TDR mais négatif. Aucun événement indésirable lié à la LA n’a été signalé. Environ% des enfants n’ont pas été prélevés lors d’une maladie grave. Les raisons étaient les suivantes: présent, la maladie grave est survenue à la maison en particulier en cas de décès, ou les parents ont refusé le saignement la période d’observation est prolongée à jours, les résultats cliniques ne sont pas différents

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveRendement et résultats en quelques jours des enfants traités par artéméther / luméfantrine pour un épisode clinique de paludisme basé sur un résultat de diagnostic rapide positif Abréviations: BS, lame de sang; IPTi, traitement préventif intermittent en bas âge; mélanger, infection mixte; Pf, Plasmodium falciparum; Pv, Plasmodium vivax; TDR, texte de diagnostic rapideFigure Vue largeTélécharger la diapositiveRendement et résultats en quelques jours des enfants traités par l’artéméther / luméfantrine pour un épisode clinique de paludisme basé sur un résultat de diagnostic rapide positif Abréviations: BS, lame de sang; IPTi, traitement préventif intermittent en bas âge; mélanger, infection mixte; Pf, Plasmodium falciparum; Pv, Plasmodium vivax; RDT, texte de diagnostic rapide

DISCUSSION

ou le traitement de Pf est excellent, un taux élevé d’échec clinique tardif a été observé pour Pv si AL a été utilisé sans thérapie antirelapse Les taux de réapparition semblent être comparables à ceux précédemment rapportés en PNG, en Indonésie ou en Afrique [,, -] une étude réalisée en PNG, un taux d’échec clinique tardif par jour de% a été rapporté par rapport à% dans la présente étude. Cette petite différence était attendue, car les études d’efficacité in vivo précédentes incluaient un dépistage systématique à la fois de la parasitémie et des signes et symptômes fébriles La détection passive des cas peut mieux identifier les épisodes de maladie d’importance significative et le comportement réel de recherche de santé, mais elle est liée à la détection de moins de défaillances. Malgré ces différences méthodologiques, nos résultats confirment le retard élevé taux d’échecs cliniques avec AL pour PvGiven la faible efficacité de l’AL contre les échecs de traitement clinique tardive Pv & gt; La primaquine est actuellement le seul médicament homologué pour la guérison radicale des hypnozoïtes et, étant donné son activité contre les gamétocytes, elle contribuerait également à réduire la transmission. Bien que très bien toléré chez les enfants GPD-normaux en PNG , l’utilisation systématique de la primaquine pose des problèmes de sécurité en raison du risque d’hémolyse chez les patients carencés en GPD . avant le traitement ou, lorsque cela n’est pas possible sur le plan logistique, surveillance attentive des patients et arrêt immédiat du traitement à la primaquine dès les premiers signes d’hémolyse Étant donné l’absence d’un test GPD fiable et facile d’utilisation, sont logistiquement difficiles à mettre en œuvre dans de nombreux pays où la charge de paludisme non-Pf est importante. Dans l’intervalle, une alternative pourrait être l’utilisation traitement comme dihydroartémisinine / pipéraquine DHA / PPQ, qui fournit un effet prophylactique post-traitement plus long pour les infections à Pv et peut donc supprimer la première rechute de Pv La ligne directrice standard en PNG, qui inclut AL comme traitement de première ligne commun pour Pf et Pv Le traitement de la primaquine dans les cas de Pv parasitologiquement confirmés et de DHA / PPQ comme traitement de seconde intention est donc une stratégie rationnelle à court terme. Le présent travail explore également les résultats cliniques des enfants fiévreux contrôlés selon les résultats du RDT et traités avec AL quand ils sont positifs. La majorité des enfants initialement diagnostiqués avec le paludisme ayant réintégré la clinique avec de la fièvre en quelques jours avaient un diagnostic alternatif au paludisme et seulement% de tous les enfants traités avec AL à base de TDR positif sont revenus dans le mois avec une parasitémie confirmée par BS. suite à un traitement par AL était probablement lié à une autre cause que le paludisme. Ces données complètent les travaux antérieurs sur la prise en charge du paludisme basée sur les TDR, qui ont montré, dans la même cohorte, que la rétention des médicaments antipaludiques des enfants ayant un TDR négatif était sans danger dans un pays où la charge de non-Pf paludisme Cette étude a été réalisée parallèlement à un système de détection passive des cas, qui laisse les patients libres de décider s’ils veulent se rendre dans un établissement de santé lorsqu’ils sont malades ou vont ailleurs et quel établissement ils souhaitent visiter. cependant, reflète la pratique de routine, car les épisodes de fièvre d’importance mineure guérissent souvent spontanément Certains enfants peuvent avoir également reçu des médicaments en vente libre, mais cela est plutôt rare en PNG. En outre, AL n’était pas disponible dans le pays au moment de la étude Enfin, en raison de la nature de l’étude, l’observance du traitement n’a pas été suivie par l’équipe d’étude, sauf pour la première dose administrée par l’infirmière. Elle est donc rassurante Cela montre que même si l’observance était sous-optimale, le traitement était suffisamment efficace pour obtenir une bonne réponse clinique initiale. Cela contredit un rapport précédent selon lequel une mauvaise adhésion à l’AL pourrait remettre en question son efficacité En conclusion, cette étude montre qu’un traitement commun avec AL utilisé seul fournit une bonne réponse clinique initiale mais est insuffisante pour prévenir les échecs tardifs du traitement clinique de Pv Primaquine doit toujours compléter AL si possible, même si l’efficacité de cette combinaison n’est pas encore entièrement connue Par conséquent, de nouvelles stratégies qui empêchent efficacement En l’absence de meilleures options thérapeutiques et diagnostiques, l’utilisation de la SA chez les jeunes enfants en pratique de routine est une option provisoire acceptable dans les zones fortement endémiques pour Pf et Pv et avec un taux élevé de parasites résistants. à la chloroquine Idéalement, le traitement de deuxième intention doit être un ACT à longue durée d’action, combiné à une utilisation rationnelle de primaq. uine

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les participants à l’étude et leurs parents; les infirmières de l’étude qui ont passé en revue tous les participants à l’étude, ont effectué le TDR et recueilli les lames de sang sur le terrain; tous les membres du personnel des établissements de santé dans les régions de Mugil et de Wosera où l’étude a été réalisée; Nandao Tarongka, Lina Lorry, et la section de microscopie du paludisme à l’Institut de recherche médicale PNG PNG, qui a lu tant de lames de sang; et le personnel de gestion des données qui a entré tous les questionnaires sur la base de données NS, BG, et IM a conçu l’étude NS, PR, DM et MS a dirigé le projet sur le terrain NS a analysé les données et a écrit le manuscrit PS a facilité le laboratoire et le terrain travailler à PNG IMR SR et JR ont contribué au manuscrit Tous les auteurs ont commenté le document et se sont mis d’accord sur le contenu. Soutien financier Les données utilisées dans ce travail ont été recueillies grâce à un essai contrôlé randomisé IPTi financé par une subvention du projet de loi. Melinda Gates Foundation à la PNG Conflits d’intérêts IMRPotential Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des Conflits potentiels d’intérêts Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués