Efficacité et innocuité à long terme du raltégravir associé à un traitement de fond optimisé chez les patients traités pour une infection par le VIH résistante aux médicaments: résultats de la semaine des essais BENCHMRK et de phase III

BENCHMRK- et – sont des études de phase III en cours en double aveugle du raltégravir chez des patients présentant un échec du traitement antirétroviral avec une infection par le virus de l’immunodéficience humaine pharmacorésistante à trois classes. avec une efficacité antirétrovirale et immunologique supérieure et durable, comparée à une thérapie de fond optimisée seule

Le raltégravir est un inhibiteur du transfert de brin VIH-intégrase de type virus de l’immunodéficience humaine qui est actif contre le VIH multirésistante in vitro Dans les essais cliniques de phase II, le raltégravir a démontré une activité antirétrovirale puissante et durable pendant plusieurs semaines. traitement par TTO chez des patients déjà traités ou avec ténofovir et lamivudine chez des patients naïfs de traitement Les résultats des études de phase III BENCHMRK ont confirmé l’efficacité du raltégravir chez des patients prétraités et infectés par le VIH multirésistante rapport présente les résultats de suivi à travers la semaine du BENCHMRK studiesMethods BENCHMRK- protocole en cours; Protocole NCT et BENCHMRK; Les études NCT en double aveugle, randomisées, de phase III avec des plans d’étude identiques, décrites ailleurs Ce rapport présente les résultats d’efficacité pendant la semaine d’étude et toutes les données de sécurité disponibles. l’échec virologique a été défini comme & lt; diminution logarithmique des taux d’ARN du VIH par rapport à la valeur initiale, confirmée & gt; log augmentation du niveau d’ARN du VIH à partir du nadir, ou des mesures consécutives du niveau d’ARN du VIH ⩾ copies / mL après un résultat antérieur de & lt; copies / mL Pour être cohérent avec la cible récemment recommandée pour la suppression virale , l’échec virologique après semaine a été défini comme un taux confirmé d’ARN du VIH ⩾ copies / mL mesures consécutives au moins une semaine d’écart Les patients présentant un échec virologique l’étude en double aveugle et entrer dans une phase ouverte pour recevoir le raltégravir dans le cadre d’un nouveau régime, rester dans l’étude en aveugle, ou se retirer de l’étude L’émergence potentielle de résistance au raltégravir a été étudiée chez des patients présentant un échec virologique par génotypage. séquence codante de l’intégrase selon les méthodes standard et par comparaison avec les génotypes de prétraitementLes points de terminaison prédéfinis suivants ont été examinés à la semaine: proportion de patients avec des niveaux d’ARN du VIH & lt; copies / mL, proportion de patients ayant des taux d’ARN VIH & lt; copies / mL, changement par rapport aux valeurs initiales des copies log du niveau d’ARN du VIH / mL et changement du nombre initial de cellules CD / mm par rapport aux valeurs initiales Pour l’analyse des proportions dans le temps, une approche du pire cas a été utilisée pour tous les patients étudier en tant qu’échecs de traitement; les mesures manquantes du taux d’ARN du VIH ont été imputées comme échecs sauf si les valeurs adjacentes à la valeur manquante étaient les deux réussites, auquel cas la valeur absente a été omise. Pour les changements des analyses de base, une approche d’échec observé a été utilisée: Les données des patients ayant arrêté le traitement pour d’autres raisons ont été censurées à l’arrêt. L’approche de l’échec observé a également été utilisée pour des analyses exploratoires de sous-groupes par des facteurs pronostiques potentiels. et pour l’évaluation de l’homogénéité des effets du traitement entre les sous-populations. Les événements suspects ont été examinés par un arbitre indépendant et les résultats d’innocuité et d’efficacité ont été examinés périodiquement par un comité indépendant de surveillance des données et de l’innocuité. -defining des événements ar La plupart des patients recrutés étaient des hommes blancs atteints du SIDA et très expérimentés. La durée du suivi en double aveugle était plus longue dans le groupe médian du raltégravir, en semaines; intervalle, – semaines que dans la médiane du groupe placebo, semaines; intervalle, – semaines en raison d’interruptions plus fréquentes d’échec virologique chez les receveurs de placebo

Tableau View largeTélécharger slidePatient DispositionTable Voir grandDownload slide Disposition des patientsLes réponses immunologiques et immunologiques étaient cohérentes entre les études BENCHMRK à l’homogénéité hebdomadaire P & gt; Dans les études combinées,% des receveurs du raltégravir, comparativement à% des receveurs du placebo, ont maintenu un taux d’ARN du VIH & lt; copies / ml à la semaine P & lt; La figure A; % et%, respectivement, avaient un niveau d’ARN du VIH & lt; copies / mL P & lt; Figure B Les variations moyennes du taux d’ARN log du VIH et du nombre de cellules CD entre le début et la fin de la semaine étaient significativement plus élevées dans le groupe raltégravir que dans le groupe placebo: – Copies log / ml [% intervalle de confiance, / mL] vs – copies de journal / mL [intervalle de confiance de%, copies de – à – log / mL]; P & lt ;; Nombre de cellules CD: cellules / mm par rapport aux cellules / mm; P & lt; Figure C Il y avait une tendance non significative vers des taux plus bas de condition définissant le SIDA et de mortalité parmi le tableau de receveurs de raltégravir

Vue de la figure grandDownload slideA, Pourcentage de patients ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH & lt; copies / mL, au fil du temps, par groupe de traitement B, Pourcentage de patients ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH & lt; copies / mL, dans le temps, par groupe de traitement La proportion de patients ayant un taux d’ARN VIH inférieur à la limite de quantification pour le test ultrasensible et le test standard, respectivement, sont montrés; C, Changement de la numération cellulaire CD par rapport au départ, au fil du temps, par groupe de traitement La variation moyenne du nombre de cellules CD par mm de base est montrée en utilisant l’approche de défaillance observée, portant les valeurs de référence transmettre ainsi une valeur de changer par rapport à la ligne de base pour toutes les défaillances de traitement Les parenthèses verticales représentent les intervalles de confiance en% OBT, thérapie de fond optimiséeFigure View largeDownload slideA, Pourcentage de patients avec un niveau d’ARN VIH VIH plasmatique & lt; copies / mL, au fil du temps, par groupe de traitement B, Pourcentage de patients ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH & lt; copies / mL, dans le temps, par groupe de traitement La proportion de patients ayant un taux d’ARN VIH inférieur à la limite de quantification pour le test ultrasensible et le test standard, respectivement, sont montrés; C, Changement de la numération cellulaire CD par rapport au départ, au fil du temps, par groupe de traitement La variation moyenne du nombre de cellules CD par mm de base est montrée en utilisant l’approche de défaillance observée, portant les valeurs de référence transmettre ainsi une valeur de changer de base pour toutes les défaillances de traitement Les parenthèses verticales représentent les intervalles de confiance en pourcentage OBT, thérapie de fond optimisée

DiapositiveDétection ajustéeTaux ajusté à l’exposition et risque relatif de sida confirmant la maladie et déterminant le décès, semaine Double-aveugle PhaseTable Voir grandTélécharge DiapositiveTarifs corrigés de l’exposition et risque relatif de sida confirmant la maladie et le décès, sous-groupe double phase aveugle en semaine l’efficacité, par des facteurs pronostiques, était généralement cohérente avec l’analyse globale, montrant une efficacité antirétrovirale et immunologique efficace du raltégravir, par rapport au placebo et, même chez les patients ayant de mauvais facteurs pronostiques au départ, y compris un taux élevé d’ARN du VIH, faible Nombre de cellules CD et faibles scores de sensibilité génotypique et phénotypique Pour les patients recevant plusieurs médicaments actifs dans leur OBT, tels que ceux avec des scores de sensibilité génotypique et phénotypique de ⩾, il y avait une tendance à des taux de réponse numérique légèrement plus élevés pour le raltégravir. analyses d’efficacité, par sous-type viral, âge, sexe et race, taux de réponse systématiquement plus élevé dans le groupe raltégravir que dans le groupe placebo. L’échec virologique est survenu en semaine chez les patients recevant le raltégravir et chez les patients recevant le placebo chez les patients recevant le raltégravir ayant présenté une insuffisance virologique. mutations intégrase des résidus Y, Q ou N, habituellement en combinaison avec au moins une autre mutation La plupart des mutations de résistance aux médicaments% ont été observées par semaines de traitement D’autres mutations connues de résistance au raltégravir EE / Q et LMEQ ont été trouvées chez les patients Les données phénotypiques disponibles n’ont révélé aucune résistance au raltégravir dans les isolats viraux des patients restants. Les résultats étaient également disponibles pour les patients qui sont entrés en phase ouverte d’échec virologique après un échec virologique documenté pendant la phase en double aveugle; Ces patients ont été autorisés à réoptimiser le TFO, si possible, à l’entrée dans la phase d’échec virologique ouvert. La durée moyenne du traitement en double aveugle à l’entrée dans la phase d’échec post-virologique était de plusieurs semaines pour les patients et semaines de raltégravir Pour les receveurs de placebo À la semaine suivant l’entrée dans la phase d’échec post-virologique en ouvert, un taux d’ARN du VIH & lt; des copies / ml ont été réalisées chez des patients initialement randomisés pour recevoir un traitement par raltégravir et chez des patients randomisés à l’origine pour recevoir un traitement placebo; Pour cette analyse, les patients qui n’ont pas terminé la phase d’échec post-virologique en ouvert ont été comptés comme des échecs de traitement. Dans les deux groupes, seulement% des patients de et respectivement avaient changé OBT pour inclure de nouveaux agents antirétroviraux actifsFréquences et taux ajustés à l’exposition Les élévations de la créatine kinase étaient légèrement plus fréquentes dans le groupe raltégravir, mais n’étaient pas associées à une myopathie clinique, une myosite ou une rhabdomyolyse et n’ont pas entraîné d’interruption ou de À la date butoir de cette analyse, les patients% du groupe raltégravir et les patients% du groupe placebo étaient décédés durant la phase en double aveugle de l’étude. Les événements indésirables fatals en phase double aveugle depuis le rapport précédent étaient choc hypovolémique, insuffisance cardiaque, cancer de l’anus et traumatisme crânien dans le groupe raltegravir et lymphome dans le groupe groupe de lacebo Les taux corrigés de l’exposition pour les cancers nouveaux, récidivants ou évolutifs pendant la phase en double aveugle étaient les cas par personne-année dans le groupe raltegravir et les cas par personne-années dans le groupe risque placebo; % Intervalle de confiance, –

Vue de la table largeTélécharger la diapositiveClinical Adverse Events AEsTable Voir grandTélécharger la diapositiveClinical Adverse Events AEs

Les études en cours de BENCHMRK représentent la plus longue expérience contrôlée par placebo avec le raltégravir chez les patients déjà traités jusqu’à présent. Plus de% des patients dans les deux études avaient des antécédents de SIDA Tous les patients avaient eu une expérience avec le raltégravir. échec de plusieurs schémas antirétroviraux antérieurs et avait une résistance documentée à l’inhibiteur de la transcriptase inverse, à l’inhibiteur de la transcriptase inverse et à l’inhibiteur de protéase au moins nucléotidiques chez ces patients lourdement prétraités, le raltégravir mg deux fois par jour effet antirétroviral supérieur, comparé à l’OBT seul; % des patients du groupe raltégravir ont obtenu une suppression virale à & lt; copies / mL à la semaine, comparé à% de patients du groupe placebo Ces taux de réponse sont comparables à ceux observés à la semaine , montrant la durabilité de l’efficacité supérieure du raltégravir bien que les études de BENCHMRK n’aient pas montré d’effets statistiquement significatifs dans les sous-groupes. L’efficacité du raltégravir par rapport au placebo a toujours été démontrée par les analyses de l’efficacité, même chez les patients ayant un taux élevé d’ARN VIH ou un faible nombre de CD. Le raltégravir a également démontré une efficacité supérieure à celle du placebo chez les patients et avaient des scores de sensibilité génotypique et / ou phénotypique généralement considérés comme le scénario de traitement le plus difficile Parmi les patients ayant reçu un nouveau traitement antirétroviral actif dans leur OBT, jusqu’à% des receveurs de raltégravir avaient des taux d’ARN VIH indétectables à la semaine. que le raltégravir a un puissant effet antiviral chez la plupart des patients Le raltégravir a été bien toléré dans ces essais malgré une population étudiée présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des comorbidités fréquentes. Après des semaines de traitement, les profils d’effets indésirables et les anomalies de laboratoire étaient généralement bien connus. Comparativement au raltégravir et au placebo, le développement du cancer était comparable entre les groupes traités par le raltégravir et le placebo. En résumé, chez les patients infectés par le VIH et très expérimentés, le raltégravir combiné à l’OBT La suppression virale supérieure continue, comparée à l’OBT seule, malgré la présence de virus résistants aux médicaments triple classe La suppression efficace de la virémie observée chez les patients traités par le raltégravir à la semaine et à la semaine a été maintenue pendant toute la semaine acheter un produit. sans tenir compte de la charge virale initiale, du nombre de cellules CD, des scores de sensibilité génotypique et phénotypique ou de l’inclusion de l’enfuvirtide et / ou du darunavir dans le TFO. Le profil d’innocuité favorable du raltégravir après au moins des semaines de traitement est conforme aux rapports précédents. Les données à long terme confirment que le raltégravir constitue une option thérapeutique précieuse pour les patients infectés par des chercheurs du VIH multi-résistants. BENCHMRK-: A Allworth, J Anderson, M Bloch, DA Cooper, J Hoy et C Workman Australie; N Clumeck, R Colebunders et M Moutschen Belgique; J Gerstoft, C Larsen, L Mathiesen et C Pedersen Danemark; J F Delfraissy, P Dellamonica, C Katlama, J M Molina, F Raffi, J Reynes, D Vittecoq et P Yeni France; K Arasteh, G Fatkenheuer, H Jaeger, J Rockstroh et A Stoehr Allemagne; F Aiuti, G Carosi, R Cauda, ​​F Chiodo, G Di Perri, G Filice, M Galli, A Lazzarin, et V Vullo Italie; M Castaneda, A Florez, F Mendo, A Paredes, R Salazar, et E Ticona Pérou; R Antunes, A Diniz, K Mansinho, J Saraiva da Cunha, R Sarmento, E Teofilo et J Vera Portugal; J Arrizabalaga, B Clotet, P Domingo Pedrol, J Gatell Artigas, S Moreno Guillen, et V Soriano Vazquez Espagne; B Hirschel et M Opravil Suisse; H-H Lin, W-H Sheng et J-H Wang Taiwan; S Sungkanuparph et S Suwanagool Thaïlande BENCHMRK-: B Grinsztejn, J V Madruga et M Schecter Brésil; J-G Baril, M R Loutfy, J S Montaner, C Tremblay, C M Tsoukas et S Vezina Canada; J A Cortes, H Mendoza et J Velez Colombie; N Quintero Perez, J Ramos et E Rodriguez Mexique; J O Morales-Ramirez et G E Sepulveda Porto Rico; J Aberg, GW Beatty, P Benson, RK Bolon, UF Bredeek, C Bruno, T Campbell, R Campo, GO Coodley, RB Corales, E DeJesus, JJ Eron, WJ Fessel, RJ Fetchick, CJ Gonzalez, C Hicks, MA Horberg , DB Klein, MJ Kozal, PN Kumar, A LaMarca, JL Lennox, KA Lichtenstein, R Liporace, SJ Little, A Luetkemeyer, F Mariuz, M Markowitz, DK McMahon, G Perez, G Pierone, RC Reichman, F Rhame, P Shalit, P. Sklar, W. Short, PR Skolnik, RT Steigbigel, EM Tedaldi, DJ Ward, AA Wiznia, et DP Wright États-Unis

Remerciements

Nous remercions tous les patients et leurs aidants qui ont participé à cette étude; les investigateurs qui ont inscrit leurs patients dans cette étude, pour leurs contributions importantes; Bernard Akyena et Anthony Rodgers, pour leur assistance experteSupport financier MerckPotential conflits d’intérêts RTS a reçu un soutien à la recherche, des honoraires et / ou des honoraires de consultation de Merck DAC a reçu un soutien de recherche, des honoraires et / ou des honoraires de consultation de Merck JJE a Merck, Abbott et Panacos et Merck, BMS, GSK, Gilead, Tibotec, Roche et Pfizer ont reçu un soutien de recherche, des honoraires de conférencier et des honoraires de consultation de Merck PNK. un enquêteur pour Merck et GSK; a été consultant rémunéré chez Boehringer-Ingelheim, BMS, GSK et Tibotec; JKR a reçu des honoraires pour des conférences ou des conseils consultatifs de Merck, Roche, GSK, BMS, Tibotec, Pfizer, Gilead, Abbott, et Boehringer Ingelheim CK a reçu des honoraires de GSK, Abbott, Tibotec, Pfizer et Boehringer-Ingelheim. honoraires pour des conseils consultatifs ou des conférences de Merck, Gilead, Roche, GSK, Tibotec, BMS et Boehringer Ingelheim MM a reçu un soutien de recherche, des honoraires et / ou des honoraires de consultation de Merck PY a reçu des honoraires de consultation de Merck MRL a reçu un soutien de recherche Merck AL a reçu des honoraires pour des conférences ou des réunions du conseil consultatif et / ou du soutien à la recherche de Merck, GSK, BMS, Gilead, Roche, Tibotec, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Abbott, Monogram et Schering-Plough. les honoraires de haut-parleur de Merck et sert sur conseil consultatif scientifique antirétroviral de Merck BC a été un consultant sur des conseils consultatifs, a participé à des bureaux de conférenciers, ou a mené des essais cliniques avec Roche, Boehr Inger-Ingelheim, Abbott, BMS, GSK, Gilead, Tibotec, Janssen, Merck, Pfizer, Siemens, Monogram Biosciences, et Panacos HT, MS, HW, RRR, KMS, RJB, RDI, et B-YTNare employés de Merck Research Laboratories et peut détenir des actions et / ou des stock-options dans la société