Efficacité et innocuité de l’ivermectine médicamenteuse pour prévenir la transmission du paludisme après traitement: un essai clinique randomisé, à double insu

Contexte L’ivermectine IVM peut réduire la transmission du paludisme en détruisant les moustiques qui prennent des repas sanguins provenant d’humains traités par MVI. Méthodes Dans cet essai en double aveugle contre placebo, Plasmodium asymptomatique porteurs de parasite falciparum ont été randomisés pour recevoir l’artéméther-luméfantrine AL plus placebo ou AL plus une dose unique ou répétée μg / kg d’ivermectine AL-IVM et AL-IVM, respectivement alimentation par membrane Mosquito a été effectuée, et jours après le début du traitement pour déterminer Taux de survie et d’infection à Anopheles gambiae et Anopheles funestusRésultats La combinaison AL-IVM a été bien tolérée. La MIV a entraîné une augmentation de la mortalité chez les moustiques le jour suivant la PMI. Les taux plasmatiques du jour IVM étaient positivement associés à l’indice de masse corporelle r =, P & lt; et étaient plus élevés chez les participantes P =, pour qui la mortalité des moustiques An gambiae a été augmentée jusqu’à plusieurs jours après une dose unique de rapport de risque de risque IVM, [% intervalle de confiance, -]; P = Bien que nous n’ayons trouvé aucune preuve que l’IVM réduisait les taux d’infection par Plasmodium chez les moustiques survivants, l’effet mousculocide de AL-IVM et AL-IVM a respectivement entraîné des réductions de% et de% du potentiel de transmission du paludisme pendant la première semaine après le début du traitement. Nous concluons que l’IVM peut être administré en toute sécurité en association avec l’AL et peut réduire la probabilité de transmission du paludisme en réduisant la durée de vie de l’alimentation des moustiques Enregistrement des essais cliniques NCT

falciparum, gamétocytes, transmission, survie, sporogonieVoir le commentaire éditorial de Steketee et ter Kuile en pages -La transmission du Plasmodium de l’homme aux moustiques dépend de la présence de stades de transmission matures, les gamétocytes Une fois ingérés, les gamétocytes peuvent rendre les moustiques infectieux un repas de sang Combinaison d’artémisinine ACT constitue le traitement de première intention du paludisme à P. falciparum non compliqué ACT élimine rapidement les parasites asexués et les gamétocytes en développement, mais laisse les gamétocytes de P. falciparum matures en grande partie inchangés; Les stratégies de prévention de la transmission du paludisme après ACT ont suscité un sentiment d’urgence face à l’émergence de la résistance à l’artémisinine en Asie du Sud-Est et ont principalement consisté à compléter l’ACT par des composés gamétocytocides [- Une autre approche pour prévenir la transmission du paludisme posttraitement est de réduire la probabilité que les moustiques qui se nourrissent d’hôtes humains gamétocytémiques survivent suffisamment longtemps pour devenir infectieux pour d’autres humains Ivermectin IVM réduit la durée de vie des moustiques anophèles qui se nourrissent d’IVM [, ] en activant les canaux chlorure glutamate-dépendants dans les tissus neuronaux et neuromusculaires des invertébrés, causant ainsi une paralysie musculaire flasque IVM a un excellent profil de sécurité chez l’homme, permettant l’utilisation de la MIV dans les campagnes d’administration massive de médicaments pour réduire l’onchocercose et lymphatique. la filariose en Afrique IVM n’a jamais été testé dans une clinique l essai clinique chez des individus infectés par le paludisme ou en association avec ACTIn cette étude, nous rapportons un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo pour déterminer la sécurité et l’impact d’IVM, administré en dose unique ou répétée, en association avec l’artéméther -lumefantrine AL en réduisant la proportion de moustiques qui survivent suffisamment longtemps pour compléter le cycle sporogonique du paludisme

Méthodes

Conception de l’étude et participants

Cet essai a été mené de janvier à mars à Balonghin, au Burkina Faso. Les individus âgés – étaient éligibles s’ils étaient infectés par P. falciparum par microscopie et les critères d’exclusion par ailleurs sains étaient ≥ les parasites du paludisme / μL; paludisme grave; fièvre température axillaire ≥ ° C; anomalies hématologiques ou biochimiques; indice de masse corporelle IMC & lt; ou & gt; kg / m; concentration d’hémoglobine & lt; g / dL; utilisation d’IVM au cours des mois précédents; Loa loa ou autre infection à filariose; l’historique des voyages dans les zones lo-endémiques; la grossesse ou l’allaitement; tuberculose actuelle ou traitement antirétroviral; antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QTc congénital ou de mort subite; l’utilisation de médicaments qui influent sur la fonction cardiaque ou prolongent l’intervalle QTc; ou déséquilibre électrolytique Un consentement éclairé écrit a été obtenu. L’essai a été approuvé par le Comité d’éthique de la recherche Interventions du numéro de référence de l’École d’hygiène de Londres et de médecine tropicale, Numéro de référence du Ministère de la Santé -, et Comité Technique d’Examen des Autorisations d’Autorisation d’Essais Cliniques, Ministère de la Santé du Burkina Faso numéro de référence CE

Randomisation et masquage

Une première série d’enveloppes scellées contenait des fiches indiquant un traitement par AL seul AL, n = ou AL avec une seule dose d’IVM AL-IVM, n = Après examen de la sécurité données, d’autres participants ont été randomisés à AL n =, AL-IVM n = ou AL avec une dose de traitement répétée de IVM AL-IVM, n = la moitié de chaque bras de traitement a été alloué à l’alimentation membranaire jours, et d’autres jours et

Procédures

Tous les sujets ont reçu des doses de comprimés d’AL Coartem [mg d’artéméther et de mg de luméfantrine], Novartis Pharma AG, Bâle, Suisse à l’enrôlement et après les heures de jour, et les heures jour et heure jour ± minutes Dans le bras AL, le premier et le cinquième une dose de AL a été administrée avec des comprimés placebo Albochin, Pharmachemie BV, Haarlem, Pays-Bas; dans le bras AL-IVM, la première dose d’AL a été administrée avec IVM Stromectol, Merck Sharp & amp; Dohme BV, Haarlem, Pays-Bas et la cinquième dose d’AL avec placebo Dans le bras AL-IVM, les première et cinquième doses d’AL ont été administrées en même temps qu’IVM. L’IVM était administré sous forme de comprimés -mg avec une dose de μg / kg. Le traitement a été administré sous surveillance directe, avec un sachet de lait en poudre Nestlé NIDO contenant de la graisse de lait dissoute dans l’eau pour améliorer la biodisponibilité de l’AL Les participants ont été examinés cliniquement les jours, et après l’enrôlement. , paramètres hématologiques et biochimiques standard jours et, essais d’alimentation membranaire jours et / ou jours et, jours d’évaluation pharmacologique des alimentations membranaires, et détection des gamétocytes par PFS messenger ARN amplification quantitative des séquences d’acides nucléiques QT-NASBA; Des tests d’alimentation membranaire ont été menés comme décrit ailleurs en utilisant des moustiques femelles Anopheles gambiae sensu stricto et des moustiques Anopheles funestus âgés de 4 à 12 jours, en raison des limitations de l’élevage des moustiques, Des expériences avec An funestus ont été effectuées avec un plus petit nombre de moustiques et des jours et seulement des moustiques entiers ont été maintenus sous glucose pendant des jours à ° C – ° C pour surveiller la mortalité quotidienne des moustiques Anopheles gambiae moustiques qui ont survécu jusqu’au jour. , ont été individuellement homogénéisés et traités pour la détection d’oocystes de P falciparum ou de sporozoïtes par PCR en chaîne par polymérase Le jour, les concentrations plasmatiques de lumefantrine ont été déterminées pour des individus choisis au hasard par groupe de traitement ; les jours, et,, les concentrations plasmatiques IVM ont été déterminées pour tous les individus participant à des expériences d’alimentation membranaire en utilisant la chromatographie liquide à haute performance avec détection de fluorescence et une sensibilité de ng IVM / mL

Mesures de résultats

L’objectif de l’étude était de déterminer la sécurité et l’efficacité de l’IVM en combinaison avec AL pour réduire la proportion de moustiques qui survivent assez longtemps pour compléter le cycle sporogonique de P. falciparum. Le principal critère d’efficacité était la survie des moustiques An gambiae et An funestus. un repas de sang, ou quelques jours après le début du traitement Les concentrations plasmatiques de AL et IVM après traitement et les taux d’infection par les moustiques étaient des critères secondaires Les associations de concentrations plasmatiques IVM avec sexe et IMC n’étaient pas définies initialement dans le protocole de l’étude

Analyses statistiques

Pour l’efficacité primaire, les données individuelles sur les moustiques ont été analysées par des modèles de risques proportionnels de Cox avec fragilité partagée pour permettre la corrélation entre les observations de moustiques du même donneur. La mortalité cumulative des moustiques le jour suivant l’alimentation a été déterminée pour chaque expérience d’alimentation membranaire. et les comparaisons avec le bras de référence AL en utilisant t test IVM jours, et les concentrations plasmatiques de lumefantrine ont été comparées entre les groupes en utilisant un test de Wilcoxon non paramétrique. Les proportions ont été comparées entre les bras par test,, les associations entre variables continues ont été déterminées par les coefficients de corrélation de Spearman L’impact de la MIV sur la transmission des patients au cours de la première semaine après le début du traitement a été estimé à partir des données d’un essai clinique avec quantification détaillée des gamétocytes après AL , une méta-analyse de l’associa Comparaison entre la concentration des gamétocytes et les taux d’infection à An gambiae , et la survie des moustiques An gambiae par rapport à la concentration en IVM En supposant qu’un nombre similaire de moustiques se nourrissent des individus des bras de traitement et de tous les jours de suivi, Pour réduire le nombre de moustiques infectieux, on peut calculer Σi = gipiμiAL-Σi = gipiμiIVMΣi = gipiμiAL, où gi est la prévalence des gamétocytes à chaque jour de suivi après traitement, pi est la proportion d’infection par les moustiques dans l’alimentation les dosages avec les niveaux de gamétocytes au jour i, et μi est la proportion de survie des moustiques jusqu’au jour

Calcul de la taille de l’échantillon

Cette étude a été conçue comme un essai de supériorité, testant la mortalité des moustiques dans les bras de la MIV par rapport au bras de comparaison AL La taille de l’échantillon de l’étude reposait sur: – des moustiques An gambiae sensu stricto et une mortalité ≤% dans le bras témoin. -point nous permettrait de détecter une augmentation de la mortalité à ≥% après ou des doses d’IVM par rapport au bras témoin k =; Zα / =; Zβ = Pour le jour, nous nous attendions à la plus petite différence de mortalité et visions des expériences par bras de traitement

RÉSULTATS

Profil d’essai et caractéristiques de base

Parmi les individus randomisés, le suivi terminé Figure Baseline Les densités de parasites asexués allaient de à des parasites / μL Tableau; tous les participants ont éliminé leurs parasites asexués par jour La prévalence des gamétocytes par QT-NASBA a diminué de% / au départ à% / par jour et% / par jour sans différence significative entre les bras de traitement P ≥

Tableau Caractéristiques de base des sujets inscrits Groupe de traitement caractéristique AL n = AL-IVM n = AL-IVM n = Âge, y, médiane IQR – – – Sexe, homme,% n / N% /% /% / Hémoglobine, g / dL , médiane IQR – – – Parasitémie par microscopie, parasites / μL, médiane IQR – – – Prévalence des gamétocytes par microscopie,% n / N / / / Prévalence des gamétocytes par QT-NASBA,% n / N% /% /% / Traitement caractéristique Groupe AL n = AL-IVM n = AL-IVM n = Âge, y, médiane IQR – – – Sexe, homme,% n / N% /% /% / Hémoglobine, g / dL, médiane IQR – – – Parasitémie par microscopie, parasites / μL, médiane IQR – – – Prévalence des gamétocytes par microscopie,% n / N / / / Prévalence des gamétocytes par QT-NASBA,% n / N% /% /% / Abréviations: AL, artéméther-luméfantrine; IQR, intervalle interquartile; IVM, ivermectine à dose unique; IVM, ivermectine à doses répétées; QT-NASBA, amplification quantitative des séquences d’acides nucléiques View Large

Figure View largeTélécharger la diapositiveTaral profile Les taux de participation à l’alimentation membranaire sont indiqués pour Anopheles gambiae Abréviations: AL, artéméther-luméfantrine; IMC, indice de masse corporelle; IVM, ivermectine à dose unique; IVM, ivermectine à doses répétéesFigure View largeTélécharger slideTrial profil Les taux de participation à l’alimentation membranaire sont rapportés pour Anopheles gambiae Abréviations: AL, artemether-lumefantrine; IMC, indice de masse corporelle; IVM, ivermectine à dose unique; IVM, ivermectine à doses répétées

Résultats de sécurité

Vingt-deux EI événements indésirables sont survenus; Les EI ont été classés comme étant d’intensité légère et modérée. Tableau Aucun des EI n’a été associé de façon définitive au traitement et aucun EI grave n’a été observé. Les numérations plaquettaires ont diminué chez les sujets pendant le suivi Chez les sujets AL, les plaquettes ont diminué de / μL le jour Ce sujet a refusé de retourner à la clinique pour un suivi supplémentaire et a été suivi passivement. Dans le groupe AL-IVM, les plaquettes ont diminué de / μL à l’inscription à / μL le jour et sont revenues à / μL lorsque mesurées jours plus tard Il n’y avait pas d’autres anomalies hématologiques et biochimiques cliniquement significatives

Tableau des effets indésirables de toute gravité dans les différents groupes de traitement Groupe de traitement des effets indésirables AL n = AL-IVM n = AL-IVM n = douleur abdominale Abcès à la main Abcès sur la jambe Bronchite Conjonctivite Toux Douleurs dentaires Diarrhée Fièvre Maux de tête Orchite gonflement douloureux de la jambe Pharyngite Infection des voies urinaires Groupe de traitement des effets indésirables AL n = AL-IVM n = AL-IVM n = Douleur abdominale Abcès à la main Abcès à la jambe Bronchite Conjonctivite Toux Douleur dentaire Diarrhée Fièvre Maux de tête Orchite Gonflement douloureux de la jambe Pharyngite Infection urinaire Abréviations: AL, artéméther la luméfantrine; IVM, ivermectine à dose unique; IVM, ivermectine à doses répétéesView Large

Résultats d’efficacité

Le nombre médian de moustiques An gambiae complètement nourris était par gamme interquartile d’expérience [IQR], – et non différent entre les bras de traitement P =, donnant des observations de moustiques à partir des expériences effectuées les jours, et post-traitement. par expérimentation IQR, – et non différent entre les bras de traitement P =, donnant des observations de moustiques à partir des expériences menées jours et Anopheles gambiae mortalité significativement augmentée le jour après le rapport de taux de risque IVM dose unique [HRR], [% intervalle de confiance {CI} , -]; P & lt; , le lendemain d’une dose unique d’IVM HRR, [% CI, -]; P =, jour après HRM IVM à doses répétées, [% IC, -]; P & lt; , et le jour après HRM IVM à doses répétées, [% IC, -]; P =, mais pas le jour après l’administration d’une dose unique d’IVM HRR, [% IC, -]; P = Figure A De même, une mortalité de moustiques de type funestus a été significativement augmentée le lendemain de l’administration intraveineuse d’une dose unique de HRM, [% IC, -]; P & lt; , le lendemain d’une dose unique d’IVM HRR, [% CI, -]; P & lt; , et le jour après HRM IVM à doses répétées, [% IC, -]; P & lt; Figure B Moyenne géométrique cumulative La mortalité des moustiques d’An gambiae le jour suivant l’alimentation membranaire était de%% IC,% -% dans le bras AL; %% CI,% -%; P & lt; le lendemain d’une IVM à dose unique,% IC%,% -%; P = le lendemain d’une IVM à dose unique; %% CI,% -%; P & lt; le lendemain d’une IVM à doses répétées; %% CI,% -%; P = le lendemain d’une IVM à dose unique; et%% CI,% -%; P = le jour après la dose répétée IVM Moyenne géométrique cumulative La mortalité des moustiques funestus était de%% IC,% -% dans le bras AL; %% CI,% -%; P & lt; le lendemain d’une IVM à dose unique; %% CI,% -%; P = le jour après l’administration d’une dose unique d’IVM, et% IC%,% -%; P & lt; le jour après IVM à doses répétées

Figure View largeTableau de téléchargementMosquito taux de survie par rapport au bras de traitement pour Anopheles gambiae et Anopheles funestus La proportion de An gambiae A ou An funestus B qui survivent dans les jours suivant l’alimentation membranaire dans divers bras de traitement à jours, et a été combiné pour l’artéméther-luméfantrine AL ; Le jour était combiné pour l’AL avec l’ivermectine IVM à dose unique et l’AL avec l’ivermectine à doses répétées IVM avant la deuxième dose d’ivermectine. Voir grandDownload slideMosquito taux de survie par rapport au bras de traitement pour Anopheles gambiae et Anopheles funestus La proportion d’An gambiae A ou An funestus B qui survit dans les jours suivant l’alimentation membranaire dans divers bras de traitement à jours, et a été combiné pour l’artemether-luméfantrine AL; La dose médiane de luméfectine médiane était de ng / mL, soit ng / mL dans le groupe AL, ng / mL IQR, – ng / mL dans le bras AL-IVM, et ng / mL IQR, – ng / mL dans le bras AL-IVM P = les concentrations plasmatiques de IVM ont diminué rapidement après la dernière dose de la Figure A de l’IVM et étaient significativement plus élevées chez les femmes que chez participants masculins mesurés un jour après une dose unique de PIV = et un jour après une dose unique P = ou une dose répétée de PMI = PIV IVM s’accumule dans les tissus adipeux et la proportion de graisse corporelle est positivement associée à l’IMC. concentration plasmatique au jour IVM: n =, r =, P =; IVM: n =, r =, P = et jour IVM: n =, r =, P & lt; ; IVM: n =, r =, P =; Figure B mais pas le jour Les participants féminins avaient un IMC moyen supérieur à celui des participants masculins, en kg / m [% IC, – kg / m]; P = les concentrations plasmatiques de IVM étaient fortement associées à la mortalité cumulée le jour après le repas de sang pour An gambiae r =, P & lt; ; Figure et An funestus r =, P & lt; Lorsque stratifié par sexe, l’effet létal de la MIV sur An gambiae était plus prononcé et plus long chez les femmes. Tableau Le nombre d’observations de Funestus était inférieur à celui d’An gambiae et considéré comme trop limité pour permettre une analyse robuste stratifiée par sexe.

Ratios de risque de tableau pour Anopheles gambiae Mortalité à différents jours après l’initiation du traitement Traitement Participants masculins Participants féminins Taux de risque Taux P Valeur de risque Rapport de risque P Valeur Aucune référence d’ivermectine réf Jour, MIV & amp; IVM – & lt; – & lt; Jour, IVM – – & lt; Jour, IVM – & lt; – & lt; Jour, IVM – – Jour, IVM – – & lt; Traitement Participants masculins Participants féminins Taux de risque Rapport P Valeur Taux de risque P Valeur Aucune référence d’ivermectine Réf Day, IVM & amp; IVM – & lt; – & lt; Jour, IVM – – & lt; Jour, IVM – & lt; – & lt; Jour, IVM – – Jour, IVM – – & lt; Les rapports de taux de risque ont été déterminés par rapport au groupe placebo-artéméther-luméfantrine et ajustés pour la corrélation entre les observations d’un même individu. Abréviations: IVM, ivermectine à dose unique; IVM, ivermectine à doses répétées; ref, referenceView Grand

Figure View largeTélécharger slideIvermectin IVM Concentrations plasmatiques en fonction du sexe des participants et de l’indice de masse corporelle IMC A, Concentration plasmatique d’ivermectine stratifiée par sexe pour les différents bras de traitement et les points temporels du suivi B, Association entre IMC et concentrations plasmatiques quotidiennes d’ivermectine pour les points gris mâles; n =; r =, P = et femelle n =; r =, P = participants La limite de détection du test était de ng / ml en pointillés; Les concentrations plasmatiques d’IVM en fonction du sexe des participants et de l’indice de masse corporelle BMI A, Concentration plasmatique d’ivermectine stratifiée par sexe pour les différents bras de traitement et les points temporels de suivi B, association entre l’IMC et les concentrations plasmatiques quotidiennes d’ivermectine pour les points gris mâles; n =; r =, P = et femelle n =; r =, P = participants La limite de détection du test était de ng / ml en pointillés; des échantillons de plasma avec des concentrations de MIV indétectables sont donnés sous la ligne

Figure View largeTélécharger slide Concentrations plasmatiques d’ivermectine par rapport à la mortalité cumulée d’Anopheles gambiae L’association entre les concentrations plasmatiques d’ivermectine tous les points temporels combinés et la mortalité cumulée des moustiques An gambiae le jour d après la prise de repas sanguin r =, P & lt; Figure View largeTélécharger slide Concentrations plasmatiques d’ivermectine par rapport à la mortalité cumulée d’Anopheles gambiae L’association entre les concentrations plasmatiques d’ivermectine tous les points temporels combinés et la mortalité cumulée des moustiques An gambiae le jour d après la prise de repas sanguin r =, P & lt; Individus Les moustiques d’An gambiae provenant des aliments membranaires effectués sur des jours et sur des porteurs de gamétocytes confirmés par PFS QT-NASBA ont été analysés avec succès par PCR. Les essais restants ont échoué à cause de la congélation d’échantillons de moustiques. moustiques positifs au P falciparum:% / dans le bras AL,% / dans le bras AL-IVM et% / dans le bras AL-IVM Les expériences in vitro de soutien n’ont pas trouvé d’effet apparent des concentrations sublmales de MIV sur le développement de P falciparum chez Anopheles stephensi Figure, nos données sur l’association entre la concentration d’IVM et la survie des moustiques d’An gambiae Figure, données précédemment publiées sur la prévalence et la densité des gamétocytes après le traitement des patients atteints de paludisme symptomatique , et un méta-analyse de l’association entre la densité gamétocytaire et les taux d’infection par les moustiques pour estimer Données supplémentaires Malgré l’effet insecticide incomplet et de courte durée de l’IVM, la survie des moustiques est significativement réduite dans les premiers jours après le traitement lorsque les concentrations de gamétocytes sont les plus élevées et la transmission ultérieure est Comparativement au groupe AL-only, nous avons estimé que les individus des groupes AL-IVM et AL-IVM présentaient respectivement une réduction de% et% de leur contribution à la transmission au cours de la première semaine après le début du traitement.

L’impact estimé du traitement par l’ivermectine IVM sur la transmission de Plasmodium falciparum chez les patients atteints de paludisme pendant la première semaine après le traitement par les barres AL d’artéméther-luméfantrine indique le pourcentage de moustiques infectés qui survivent plusieurs jours après leur repas sanguin pour les différents traitements. Les hypothèses sous-jacentes à ces estimations sont présentées dans les données supplémentaires et sont basées sur les estimations de la prévalence et de la densité des gamétocytes chez les enfants ougandais âgés de – ans , une méta-analyse des expériences d’alimentation des moustiques , et Les taux de survie des moustiques pour les différents bras de traitement sur l’axe y sont directement estimés ou basés sur la meilleure correspondance entre les données pharmacocinétiques de la MIV Figure A et l’association entre la concentration plasmatique de la MIV et les taux de survie des moustiques. taux d’infection par les moustiques Figure Mosquito m l’ortalité dans le groupe AL-only% sur jours est considérée comme reflétant la mortalité naturelle au cours de cette période et est supposée être sans rapport avec l’ingestion de gamétocytes. Abréviations: IVM, ivermectine à dose unique; L’impact estimé du traitement par l’ivermectine IVM sur la transmission de Plasmodium falciparum chez les patients atteints de paludisme pendant la première semaine après le traitement par les barres AL d’artéméther-luméfantrine indique le pourcentage de moustiques infectés qui survivent plusieurs jours après la transfusion. Les hypothèses sous-jacentes à ces estimations sont présentées dans les données supplémentaires et sont basées sur les estimations de la prévalence et de la densité des gamétocytes chez les enfants ougandais âgés de [ans], une méta-analyse de l’alimentation des moustiques. Les taux de survie des moustiques pour les différents bras de traitement sur l’axe des y sont directement estimés ou basés sur la meilleure correspondance entre les données pharmacocinétiques de la MIV Figure A et l’association entre la concentration plasmatique IVM et moustique infec La mortalité des moustiques dans le bras AL-seulement% sur jours est considérée comme reflétant la mortalité naturelle au cours de cette période et est supposée être sans rapport avec l’ingestion de gamétocytes. Abréviations: IVM, ivermectine à dose unique; IVM, ivermectine à doses répétées

DISCUSSION

Dans cette étude, l’association AL-IVM était sûre et réduisait significativement la survie des principaux vecteurs du paludisme en Afrique subsaharienne, An gambiae et An funestus. L’effet mousquitocide de l’IVM était apparent – quelques jours après une seule dose en fonction du sexe du volontaire, avec un effet plus prononcé lorsque les moustiques s’alimentent de sang de participantes.La poursuite de l’élimination du paludisme a redynamisé la recherche de stratégies de prévention de la propagation du paludisme, renforcées par le sentiment d’urgence de la résistance à l’artémisinine . Nos résultats confirment la durée de vie des différents vecteurs du paludisme , y compris les vecteurs dominants et importants en Afrique subsaharienne, An gambiae et An funestus La mortalité des moustiques était – à multiplié chez les moustiques ayant pris un repas de sang après la MIV. concentrations plasmatiques qui ont diminué de façon marquée au cours de la semaine suivant le traitement par MIV Le déclin de l’effet La concentration d’IVM dans les tissus adipeux et la forte association entre l’IMC et les concentrations plasmatiques quotidiennes d’IVM suggèrent que la graisse corporelle peut agir comme Nos résultats indiquent que des doses répétées plus élevées ou une présence soutenue de médicaments peuvent être nécessaires pour un effet maximal. Bien que la MVI soit actuellement recommandée en dose unique de μg / kg avec un Nous avons confirmé la tolérabilité des doses répétées de MVI dans un petit groupe de personnes infectées par le paludisme et nous n’avons trouvé aucune preuve que la co-administration de la MIV ait une incidence sur la biodisponibilité de la MIV. lumefantrine Le principal problème de sécurité pour la MIV est l’encéphalopathie chez les personnes fortement infectées par des microfilaires de L loa et exclut l’utilisation de IVM sans dépistage préalable du L loa dans les zones endémiques d’Afrique centrale et occidentale Même chez les individus ayant les concentrations plasmatiques IVM les plus élevées, l’effet insecticide de la MIV était incomplet et une proportion de moustiques survivaient jusqu’au jour où les parasites Plasmodium falciparum étaient détectés dans une faible proportion. Ces moustiques survivants Bien que nos résultats n’excluent pas un effet sporontocide de la MIV, qui nécessiterait une étude plus large alimentée par les effets infectieux, cela indique que le potentiel de transmission du paludisme n’est pas complètement éliminé par la combinaison AL-IVM. sur les gamétocytes ou leur infectivité, son effet de blocage de la transmission est limité à sa capacité à réduire la survie au paludisme dans les jours suivant le traitement. Nous avons estimé que des doses uniques et répétées de MIV peuvent entraîner des réductions de% et de% dans la première semaine après le traitement avec un antima efficace Cet effet reflète la contribution d’un patient individuel à la transmission du paludisme et ne reflète pas les impacts au niveau de la population qui doivent prendre en compte les effets de la MIV sur la densité totale des vecteurs, la réduction des taux de réalimentation et le rétablissement après un repas de sang. Les futures études devraient quantifier davantage l’importance de l’accumulation d’IVM dans le tissu adipeux pendant la durée de l’efficacité de la MIV et être suffisamment alimenté pour étudier les effets subtils de la MIV sur le développement sporogonique. En conclusion, notre étude indique un effet incomplet mais prononcé de l’IVM sur la survie des vecteurs du paludisme après l’ingestion d’IVM. Cet effet peut être prolongée par des doses répétées et est associée à l’IMC des individus traités Nous n’avons observé aucune preuve d’un sporont effet ocidal de la MIV aux concentrations sublétales de moustiques chez les individus infectés par P. falciparum Les propriétés de blocage de la transmission de la MIV peuvent donc être limitées à ses effets de moustiques.

Données supplémentaires

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Remarques

Remerciements Nous remercions les participants à l’étude et les membres de l’équipe de terrain, de l’équipe clinique et de l’équipe d’entomologie du Centre national de recherche et de formation sur le paludisme, Ouagadougou, Burkina Faso Nous félicitons également Geert Jan van Gemert, Marga van de Vegte-Bolmer, Wouter Graumans, Centre médical universitaire Rianne Siebelink-Stoter Radboud, Nimègue, Pays-Bas, et Koen Dechering TropIQ Health Sciences, Nimègue, Pays-Bas pour soutenir le travail in vitroDisclaimer Les opinions contenues dans ce document sont les opinions personnelles des auteurs, et ne doivent pas être interprétés comme officiels, ou comme reflétant des vues vraies du Département de l’Armée des États-Unis ou du Département de la Défense. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le projet de loi & amp; Radboud Hypatia Track Novartis a fourni les conflits d’intérêts artemether-lumefantrinePotential Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués