Ehrlichiose granulocytaire humaine

L’ehrlichiose granulocytaire humaine est une maladie infectieuse transmise par les tiques récemment reconnue, et à ce jour & gt; La plupart des patients ont présenté une maladie fébrile non spécifique survenant dans les semaines suivant l’exposition aux tiques ou à la morsure de tiques. Le risque de maladie grave ou de décès augmente avec l’âge et l’apparition retardée du traitement. révèlent une réduction des concentrations de globules blancs et plaquettaires et une activité hépatique transaminase modérément élevée dans le sang périphérique Un indice élevé de suspicion est nécessaire pour établir un diagnostic clinique rapide Les patients suspectés d’avoir une ehrlichiose granulocytaire humaine HGE doivent être traités avec un antibiotique de classe tétracycline en attendant le résultat des tests de laboratoire de confirmation

Dix ans se sont écoulés depuis que le premier patient atteint d’une ehrlichiose granulocytaire humaine cliniquement reconnaissable a été admis au centre médical de St Mary’s à Duluth, au Minnesota. Depuis, une quantité incroyable de recherches cliniques et de laboratoire ont été menées aux États-Unis et en Europe. , et les preuves cumulatives suggèrent que HGE est une infection émergente importante par les tiques HGE peut bien se produire à des taux de prévalence qui rivalisent avec ceux de la borréliose de Lyme dans des zones sélectionnées Dans cet article, nous aborderons les questions suivantes de pertinence pour les cliniciens: quelle est l’incidence? et les taux de prévalence de HGE dans les zones d’endémicité, qui sont les signes et les symptômes de HGE dans la phase aiguë de la maladie, analyses de laboratoire qui aideront le clinicien à établir un diagnostic de travail, quels tests de laboratoire confirmeront le diagnostic, comment traiter HGE , et quel est le pronostic aigu et à long terme de HGE

Microbiologie

Les espèces d’Ehrlichia sont des bactéries gram-négatives qui infectent les cellules dérivées de la moelle osseuse phagocytaire chez les mammifères hôtes Ces bactéries mesurent de um à diamètre et mènent une existence intracellulaire obligatoire dans les vacuoles cytoplasmiques, où elles se divisent par fission binaire pour former des groupes de bactéries Morulae Beaucoup d’espèces d’Ehrlichia passent une partie de leur cycle de vie normal chez un hôte arthropode, le plus souvent une tique dure [,,] La transmission transovarienne d’Ehrlichia semble inefficace chez les tiques, et les hôtes mammifères sont donc supposés jouer un rôle important. rôle dans le maintien et la propagation des espèces Ehrlichia dans la natureEhrlichioses sont des zoonoses, et les syndromes infectieux caractéristiques ont été reconnus dans les espèces animales, comme les chiens, moutons, chèvres, bovins et chevaux Ehrlichia phagocytophila et Ehrlichia equi provoquent des infections chez les ongulés et les équidés , respectivement HGE est une maladie causée par une espèce d’Ehrlichia qui est étroitement liée à o Comme leur nom l’indique, les cellules hôtes préférées pour l’agent HGE sont les leucocytes granulocytaires, mais les lignées cellulaires non hématologiques peuvent également s’infecter dans une maladie grave . -]

Épidémiologie

Il y a maintenant des preuves substantielles pour suggérer que les tiques Ixodes sont les principaux vecteurs de tiques pour l’agent HGE [, -] Ixodes scapularis, ou le tique du cerf, est le vecteur principal dans les états nord-est et supérieur du Midwest des États-Unis. et Ixodes pacificus, la tique à pattes noires, est le principal vecteur dans les États occidentaux du Pacifique Ixodes ricinus, la tique du mouton, est le vecteur de la tique candidate en Europe occidentale enquêtes séroépidémiologiques des mammifères ADN et anticorps dans le sang de nombreuses espèces différentes On pense actuellement que Peromyscus leucopus, la souris à pattes blanches [, -], et Odocoileus virginianus, le cerf de Virginie , sont les mammifères hôtes réservoir les plus importants dans l’est. et Midwest des États-Unis Par conséquent, le cycle de vie de l’agent HGE, avec ses exigences spécifiques pour les hôtes tiques et mammifères, semble être similaire à celui de Borrelia burgdorferi, l’agent de la maladie de Lyme Il est Il n’est donc guère surprenant que les zones géographiques où HGE a été signalé se chevauchent étroitement avec les zones géographiques où la maladie de Lyme est endémique [,,] Les variations du nombre de cas de maladies transmises par les tiques signalées d’une année à l’autre reflètent partiellement une relation compliquée. entre la densité du vecteur de la tique et le mammifère réservoir hôtes Ostfeld a suggéré que les taux annuels d’incidence de Lyme borreliosis et HGE varient directement avec la disponibilité des sources de nourriture des mammifères et la capacité des mammifères hôtes à survivre hivers rigoureuxHGE a maintenant été diagnostiqué dans & gt; Des patients provenant d’États américains et la plupart des patients ont été infectés au Connecticut, au Minnesota, au New Jersey, au New York ou au Wisconsin . Quelques patients ont été décrits en Californie En outre, l’HGE confirmé en laboratoire surviennent chez des patients de Slovénie , de Hollande et de Suède L’HGE est une maladie à déclaration obligatoire dans les seuls États américains ; Bien que les données soient limitées, les études réalisées dans le Haut-Midwest ont estimé que les taux d’incidence annuels de l’HGE varient d’un cas à l’autre par rapport à la population . Les enquêtes épidémiologiques démontré la présence d’anticorps réagissant avec l’agent HGE ou E equi dans les sérums de% des résidents de Long Island, New York , et% des résidents du Wisconsin du Nord-Ouest Prévalence des taux d’anticorps à l’agent HGE dans les sérums Les patients européens qui ont eu une borréliose de Lyme confirmée ont varié de% à% Quelques patients semblent avoir une HGE et une borréliose de Lyme en même temps Ainsi, les patients mordus par les tiques du chevreuil peuvent être exposés être infecté par ≥ des agents infectieux qui sont associés à ce vecteur de la tique B burgdorferi, agent HGE – et Babesia microti [P Krause, communication personnelle] Les médicaments de classe tétracycline sont actifs ag ainst B burgdorferi mais pas contre B microti Un suivi clinique et biologique rigoureux pendant la période de traitement est donc fortement conseillé, pour s’assurer que la thérapie prescrite conduit à la résolution du processus infectieux. La plupart des cas d’HGE ont été rapportés entre mai et août. ,,], qui est aussi la période où les tiques du cerf nymphal sont en quête Les vacances scolaires et le temps de vacances entraînent conjointement une activité humaine de plein air pendant les mois d’été, ce qui augmente le risque d’exposition aux tiques. la tique nymphale et la courte période de temps nécessaire à la reproduction des tiques nymphales rendent difficile la détection de ce stade de la tique du chevreuil en prélevant son repas sanguin sur un hôte humain. Les tiques adultes sont principalement recherchées durant les mois d’automne et, en raison de leur taille plus grande, ils sont plus faciles à détecter et à enlever tôt après l’attachement Pour ces raisons, on croit actuellement que les tiques du stade nymphal sont le vecteur le plus important s pour la transmission de l’agent HGE à l’homme La plupart des patients diagnostiqués avec HGE ont contracté leur infection après exposition dans des zones où les tiques sont endémiques et ~% des patients rappellent une morsure de tique précédente de la transmission de l’agent HGE à la plupart des patients, nous avons récemment vu plusieurs bouchers développer HGE peu après avoir coupé de grandes quantités de carcasses de cerfs frais Aucune boucherie n’a décrit de piqûres de tiques précédentes Il est donc possible que l’exposition au sang infecté danger pour les personnes qui traitent de grandes quantités de viande fraîche de cerf, par inoculation directe de l’agent HGE par des coupures sur la peau ou la contamination des muqueuses

HGE: Maladie clinique

La période d’incubation de l’HGE après une morsure de tique est de – jours, et les patients infectés développent une maladie fébrile non spécifique caractérisée par fièvre de haut grade, & g;; C, rigueurs, myalgies généralisées, maux de tête sévères et malaise [,,,] De nombreux patients se sont également plaints d’anorexie, d’arthralgies, de nausées et d’une toux non productive torticolis. décrit une éruption cutanée non spécifique, la description clinique variant d’un aspect érythémateux à un aspect pustuleux [,,] Nous avons observé une éruption érythémateuse non spécifique chez% des patients atteints d’HGE dans les données non publiées des auteurs du Midwest Supérieur et nous croyons qu’une éruption cutanée n’est pas une partie du tableau clinique de l’HGE, sauf lorsque les patients sont co-infectés par la borréliose de Lyme. Ainsi, la présence d’une éruption cutanée devrait éveiller des soupçons à l’égard d’autres infections fébriles. maladies infectieuses, dont certaines comprennent des maladies virales, la méningococcémie, la gonorrhée disséminée et la fièvre pourprée des montagnes Rocheuses.

Tableau View largeTélécharger Diapositive Fréquence de présentation des signes et symptômes rapportés par les patients ayant eu une ehrlichiose granulocytaire humaine confirmée en laboratoire à New York et dans le Midwest supérieur Table View largeTélécharger slideFréquence de présentation des signes et symptômes rapportés par les patients ayant des granulocytes humains confirmés en laboratoire L’ehrlichiose à New York et dans le Midwest supérieur La durée de la maladie peut ne durer que quelques jours, mais certains patients ont été malades pendant des jours en l’absence d’antibiothérapie appropriée. Environ la moitié des patients Dans la pratique, nous étions assez malades pour nécessiter une hospitalisation pendant une période moyenne de plusieurs jours La gravité de la maladie était directement proportionnelle à l’âge, ce qui se traduisait par un âge moyen plus élevé que chez les patients hospitalisés. traités en ambulatoire vs années, respectivement Sur la base des études précédemment rapportées [,,,,] xperience, nous estimons que le taux de fatalité de HGE est de & l%; Sur la base de l’analyse rétrospective des données pour un nombre limité de patients, les mauvais indicateurs pronostiques semblent inclure l’âge avancé, les maladies chroniques concomitantes telles que le diabète sucré, le collagène -les maladies vasculaires et les maladies nécessitant des thérapies immunomodulatrices, et le manque de reconnaissance du diagnostic ou l’apparition tardive d’une antibiothérapie spécifique

Tests de laboratoire de routine pour HGE

Les tests de routine de laboratoire pour le HGE montrent souvent des changements non spécifiques dans le nombre de globules sanguins et les paramètres chimiques. La concentration de protéine C-réactive est généralement élevée en de multiples concentrations de transaminases hépatiques aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase. La plupart des patients ont également noté une diminution des concentrations globales de globules blancs et de plaquettes au moment de l’évaluation initiale [,,], mais la probabilité de déceler des numérations sanguines inférieures à la normale dépend du moment du test par rapport à la durée de la maladie [ ,,] Les valeurs de Nadir du total des globules blancs et des plaquettes ont été observées vers le septième jour de la maladie; par la suite, les numérations cellulaires retournent vers la normale, même lorsque les symptômes cliniques persistent. Les déterminations de la numération globulaire complète de nos patients avec HGE confirmé en laboratoire ont montré que% leucopénie leucocytaire, ≤ × / L ≥ ≥ jours au cours de leur maladie Tous nos patients avaient des numérations plaquettaires & lt; × / L sur ≥ jours durant la même période Il est donc conseillé de ne pas rejeter l’HGE du diagnostic différentiel si les numérations globulaires sont normales au moment de la visite initiale, en particulier pour les patients qui ont été malades pour & gt; Bien que le nombre total de globules blancs, de neutrophiles absolus et de lymphocytes soit inférieur à la normale, les patients atteints d’HGE ont souvent un décalage vers la gauche au cours de la première semaine de maladie [,,] Au cours de la deuxième semaine, les neutrophiles reviennent graduellement à la normale. lymphocytose absolueL’examen microscopique des frottis sanguins périphériques traités par la coloration de Wright peut révéler des morula dans le cytoplasme des neutrophiles au cours de la maladie aiguë et fournir ainsi des preuves immédiates à l’appui du diagnostic [,,,] Morulae peut revêtir différentes formes et tailles. mais la texture de l’inclusion est souvent plus grossière, plus pointillée, et colorée bleu plus foncé que la chromatine neutrophile adjacente. Le succès dans la recherche de morulae varie directement avec l’expérience du microscopiste et aussi avec la durée de la maladie, puisque morula tendent être détecté moins fréquemment après la première semaine de la maladie JS Bakken, données non publiées Environ% de patients dans le Upper Midwest qui ont été évalués dans la première semaine de la maladie avait détectable morulae dans% -% de leur tableau des neutrophiles du sang périphérique Absence de morulae dans le frottis sanguin périphérique n’exclut pas le diagnostic de HGE pour les personnes qui présentent une fébrilité non spécifique maladie et ont des antécédents d’exposition récente aux tiques

Tableau View largeTélécharger les résultats des tests de laboratoire de confirmation des échantillons de sang ou de sérum des patients ayant reçu un diagnostic d’éhrlichiose granulocytaire humaine HGE à la clinique St Mary’s-Duluth SMDC Health System Duluth, MN de juin à décembre Table View largeDownload slideOutcomes of confirmatory laboratory des échantillons de sang ou de sérum de patients atteints d’ehrlichiose granulocytaire humaine HGE à la clinique St Mary’s-Duluth SMDC Health System Duluth, MN, de juin à décembre Récemment, l’approche de consensus CAFÉ pour la Société d’Ehrlichiose, composée d’épidémiologistes, les cliniciens, les microbiologistes et les pathologistes des maladies infectieuses se sont rencontrés pour définir les définitions de cas de HGE. Leurs conclusions ont été rapportées dans la American Society for Rickettsiology Newsletter , et un résumé modifié des définitions de cas possibles, probables et confirmés Le diagnostic de possible HGE est fondé sur la combinaison des antécédents d’exposition adéquats, des symptômes évocateurs d’HGE, une fièvre documentée et l’absence de résultats spécifiques lors de l’examen physique, et des changements dans les résultats des analyses sanguines de laboratoire suggérant des patients HGE répondant aux critères épidémiologiques, cliniques et de laboratoire pour HGE devrait commencer un traitement antibiotique spécifique et subir d’autres tests de laboratoire pour confirmer le diagnostic clinique rétrospectivement

Table View largeTélécharger les définitions de cas proposées pour l’ehrlichiose granulocytaire humaine HGETable View largeTélécharger les définitions de cas proposées pour l’ehrlichiose granulocytaire humaine HGE

Essais de laboratoire de confirmation pour HGE

Des tests de laboratoire spécifiques peuvent être utilisés pour confirmer le diagnostic clinique de HGE [,,,] Sérologie par immunofluorescence indirecte Les tests IFA ont été utilisés le plus fréquemment pour confirmer le diagnostic clinique, et des tests de sérum sont actuellement disponibles dans plusieurs laboratoires commerciaux aux États-Unis. Etats Un titre d’anticorps ≥ est considéré comme positif et reflète une exposition récente ou passée à l’agent HGE [-,,,] Confirmation du diagnostic d’HGE qui est supportée par des tests de laboratoire spécifiques, recommandés par la CAFÉ Society résultats du test: une augmentation d’un facteur multiplicatif des IFA réagissant avec l’agent HGE ou E equi dans les échantillons sériques de phase aiguë et de convalescence [,,, -] et / ou un isolement réussi de l’agent HGE dans la culture du sang Amplification de l’ADN spécifique de l’agent HGE dans le sang de patients infectés par analyse PCR [, -] et la présence de morulae dans les neutrophiles du sang périphérique ou un titre élevé d’anticorps à l’âge HGE En outre, ces tests ne sont proposés que dans quelques centres de recherche et laboratoires commerciaux. Les résultats des tests peuvent être influencés par une qualité médiocre de l’échantillon due aux retards inhérents à l’expédition des échantillons, et par des laboratoires spécifiques. Les résultats des tests sont rarement disponibles pour le clinicien pendant la maladie aiguë. En outre, la sensibilité et la spécificité de ces procédures demeurent insuffisantes en raison d’un manque de standardisation, et les résultats négatifs n’excluent pas le diagnostic de HGE. % sensible Les résultats des tests de laboratoire de confirmation pour les patients qui ont été traités pour HGE par la clinique St Mary’s-Duluth SMDC Health System Duluth, MN sont présentés dans le tableau La détection de morulae dans les échantillons sanguins de phase aiguë est une confirmation spécifique mais pas très sensible. test de laboratoire pour HGE dans nos mains Seroconversion indiquée par IFA dans Les cliniciens attendent avec impatience l’approbation de la Food and Drug Administration américaine des tests rapides qui peuvent être utilisés pour la confirmation du diagnostic au cours des tests de dot-blot de la maladie aiguë et EIA dans le futur proche

Traitement antibiotique de HGE

La culture in vitro de l’agent HGE n’est tentée que dans quelques laboratoires de santé publique et de recherche, et seule l’étude précédemment publiée a évalué la sensibilité in vitro de l’agent HGE aux antibiotiques à ce jour. empiriquement basé sur l’expérience clinique avec des médicaments qui fonctionnent bien in vivo [,,,,,,] Le chlorhydrate de tétracycline et l’hyclate de doxycycline ont démontré une activité marquée contre l’agent HGE in vitro, bien que en particulier en raison d’un meilleur profil pharmacocinétique et d’une meilleure tolérabilité pour le patient. La doxycycline peut être administrée aux patients âgés de ≥ ans pendant des jours, pour assurer une durée adéquate de traitement pour HGE, ainsi qu’une possible borréliose de Lyme concomitante. Les patients qui présentent une intolérance ou des contre-indications spécifiques à un médicament contenant de la tétracycline peuvent être traités avec de la rifampicine pendant des jours; cependant, l’expérience rapportée précédemment avec la rifampine est limitée [,,], et un suivi clinique étroit est recommandé pour s’assurer que les patients répondent comme prévu au traitement. Nous avons récemment traité une fille âgée qui avait HGE avec de la rifampine et son infection rapidement. Un récent rapport a passé en revue les cours cliniques des femmes atteintes d’HGE qui ont été traitées avec la rifampicine au cours de leur troisième trimestre de grossesse. Les chloramphénicol semblent inactif vis-à-vis de l’agent HGE in vitro. l’information sur l’efficacité du chloramphénicol a été contradictoire [,,] Il semble donc prudent d’éviter l’utilisation de cet agent pour le traitement de l’HGE Il est actuellement impossible d’identifier prospectivement les patients qui sont susceptibles de bien faire présent avec les signes cliniques et les symptômes de l’HGE Nous recommandons donc que tous les patients chez lesquels on a diagnostiqué un HGE probable ou confirmé traitement avec un agent antibiotique ayant une activité prouvée contre l’agent HGE L’effet thérapeutique des médicaments tétracycline et de la rifampicine sur l’évolution de l’HGE se manifeste par la disparition de la fièvre et une amélioration clinique marquée dans h [,,,]. pour les patients qui continuent à avoir de la fièvre et des symptômes cliniques après traitement par la tétracycline.Les pulvérisations cutanées insecticides et le traitement des vêtements avec des répulsifs contre les tiques sont des moyens importants de réduire le risque d’attachement des tiques après exposition aux tiques. l’hôte humain pendant un repas de sang nécessite une période de fixation minimale d’au moins h avant qu’il ne devienne efficace Le risque de transmission de l’agent HGE du vecteur tique à l’hôte humain peut donc être considérablement réduit en effectuant des inspections quotidiennes de toutes les zones de la peau et en enlevant rapidement les tiques attachées après une exposition extérieure

Pronostic aigu et à long terme de HGE

Des études séroépidémiologiques ont suggéré que la plupart des patients infectés par l’agent HGE développent une maladie bénigne ou même subclinique, qui se résout spontanément sans traitement antibiotique spécifique [,,] – Environ% de patients infectés ont maintenu des titres élevés d’anticorps contre le VIH. Un patient de New York a été réinfecté avec l’agent HGE après une nouvelle morsure de tique des années après son infection initiale Au moment de la deuxième infection, le titre sérique de Il n’y a pas d’autres occurrences connues de réinfection avec l’agent HGE Il est donc probable que les patients qui développent et maintiennent des titres sériques élevés d’anticorps contre l’agent HGE au cours des semaines ou des mois qui suivent l’HGE peuvent être Protégé contre l’HGE lors de futurs défis liés aux piqûres de tiques Il n’existe actuellement aucune information clinique suggérant que les patients qui sont simultanément infectés par B burgdorferi et l’agent HGE ont une maladie plus grave que les patients qui sont infectés par l’un de ces agents seul G Wormser, communication personnelleLes patients qui présentent une maladie fébrile non spécifique après une exposition dans des zones où les tiques sont endémiques durant les mois d’été doivent être évalués tests de laboratoire pour les changements évocateurs d’HGE et envisagés pour le traitement avec un agent antibiotique qui inclut l’agent HGE dans le spectre thérapeutique Un algorithme de test et de traitement de laboratoire pour les patients avec HGE présumé qui est actuellement utilisé au SMDC Health System Duluth, MN est montré dans la figure Des échantillons de sérum en phase de convalescence pour une analyse d’IFA appariée doivent être prélevés chez des patients – des semaines après l’échantillon de sérum initial dans les cas où l’analyse PCR ou la culture cellulaire était indisponible ou non concluante

Figure Vue largeDownload slideApplication clinique, de laboratoire et de traitement pour les patients ayant des antécédents d’exposition récente à des tiques ou une morsure de tique confirmée qui présentent une maladie fébrile non spécifique CBC, globule sanguin complet; CRP, protéine C-réactive; IFA, immunofluorescence indirecteFigure View largeTélécharger une diapositiveApplication clinique, de laboratoire et de traitement pour les patients ayant des antécédents d’exposition récente à des tiques ou une morsure de tique confirmée qui présentent une maladie fébrile non spécifique CBC, globule sanguin complet; CRP, protéine C-réactive; IFA, immunofluorescence indirecteLa plupart des patients ayant eu une HGE cliniquement reconnue ont complètement récupéré en quelques mois, indépendamment du traitement antibiotique approprié [,,] Deux patients ont développé des séquelles neurologiques chroniques après HGE Les deux patients ont reçu un antibiotique approprié Dans chaque cas, des lésions neurologiques irréversibles ont été provoquées par la réponse inflammatoire aiguë provoquée par les infections ehrlichiales plutôt que par une infection persistante. Il n’existe actuellement aucune preuve clinique dans la littérature publiée suggérant que l’HGE non traitée peut évoluer vers une infection chronique. Comme on l’a vu avec la borréliose de Lyme, des titres d’anticorps constamment élevés devraient être interprétés comme une preuve d’infection passée plutôt que comme la preuve d’un processus infectieux non résolu. Le pronostic à long terme après HGE semble favorable et les patients infectés devraient récupération complète contrairement Borréliose de Lyme, il ne semble pas y avoir une forme chronique de HGE

Reconnaissance

Nous sommes reconnaissants à D Walker pour l’examen du manuscrit et des commentaires utiles