Immunoglobuline intraveineuse et mortalité chez les patients atteints de pneumonie avec choc septique: une étude observationnelle à l’échelle nationale

Contexte Le rôle de l’immunoglobuline intraveineuse IVIG comme traitement d’appoint pour le sepsis sévère reste controversé Nous avons émis l’hypothèse que les IgIV pourraient être efficaces pour traiter les patients atteints de pneumonie qui ont un choc septiqueMéthodes Les patients pneumoniquement ventilés mécaniquement avec un choc septique ont été identifiés dans la base de données. Juillet à mars L’effet de la consommation intraveineuse d’IgIV a été évalué en utilisant le score de propension et les variables instrumentales. Résultats Les patients éligibles n = des hôpitaux ont été divisés en un groupe IVIG n = et un groupe témoin n = appariement score de propension créé une cohorte appariée avec et sans traitement par IgIV Il n’y avait pas de différence significative dans la mortalité au jour le jour entre les groupes IgIV et témoins dans l’analyse sans correspondance%, / vs%, /; différence, %; % intervalle de confiance [IC], – à ou l’analyse appariée de score de propension%, / vs%, /; différence, %; % CI, – à l’analyse de régression logistique n’a pas montré une association significative entre l’utilisation IVIG et la mortalité de jour dans les patients appariés score de propension; % CI, à l’analyse en utilisant le profil de l’utilisation de l’IVIG à l’hôpital comme variable instrumentale a trouvé que l’utilisation de l’IVIG n’était pas associée à une réduction de la différence de mortalité au jour le jour, -%; % CI, – to Conclusions Dans cette grande étude rétrospective nationale, nous avons trouvé qu’il n’y a peut-être pas d’association significative entre l’utilisation d’IgIV et la mortalité chez les patients atteints de pneumonie sous ventilation mécanique avec choc septique

bactériémie, soins intensifs, immunoglobulines, ventilation mécanique, septicémie Malgré les progrès récents dans le diagnostic et le traitement de la septicémie, les taux de mortalité chez les patients atteints de sepsis sévère et de choc septique restent inacceptables Il a été émis l’hypothèse que l’immunoglobuline intraveineuse IVIG peut être bénéfique pour les patients atteints de sepsis en raison de son large potentiel d’activité contre les produits bactériens et les cytokines de l’hôte Le plus grand essai randomisé d’IVIG chez les patients D’autre part, plusieurs métaanalyses d’essais randomisés ont montré que l’utilisation d’IgIV diminuait la mortalité chez les patients présentant un sepsis par rapport au placebo ou à l’absence d’IgIV. La plupart des métanalyses ont trouvé que l’utilisation d’IgIV chez les patients les patients adultes atteints de sepsis sévère ou de choc septique ont été associés à un bénéfice global de survie comparé à un placebo ou à aucune intervention Cependant, toutes ces métaanalyses étaient limitées par l’hétérogénéité, et les métaanalyses ont montré que les bénéfices de mortalité disparaissaient lorsque seuls les essais bien conçus étaient analysés Le rôle de l’IVIG comme traitement adjuvant La septicémie ou le choc septique sont donc encore controversés, et l’utilisation des IgIV n’est pas recommandée par les directives internationales actuelles pour le traitement du sepsis Nous avons émis l’hypothèse que les IgIV pourraient être efficaces pour le traitement des patients atteints de pneumonie avec choc septique. évaluez notre hypothèse en utilisant la base de données DPC de la combinaison de procédures de diagnostic japonaise à l’échelle nationale

Méthodes

Cette étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel de l’Université de Tokyo, qui a renoncé à l’exigence d’un consentement éclairé du patient en raison de la nature anonyme des données

Utilisation d’IgIV au Japon

Le ministère japonais de la Santé, du Travail et du Bien-être a approuvé l’utilisation clinique des IgIV polyclonaux à un maximum de g / jour pendant plusieurs jours, tandis que l’immunoglobuline IgM enrichie en IgM n’est pas disponible au Japon. déclarent que l’administration d’IgIV «peut être envisagée» chez les patients présentant un niveau de preuve de septicémie de type C

La source de données

La base de données du DPC comprend des déclarations administratives et des données de sortie pour tous les patients hospitalisés sortant de plus d’un hôpital participant, y compris% / de tous les hôpitaux d’urgence de soins tertiaires au Japon . sexe; et le diagnostic primaire, les comorbidités à l’admission, et les complications post-admission codées avec la Classification Internationale des Maladies, la Révision, les codes et rédigés en japonais Les complications survenues après l’admission sont clairement différenciées des comorbidités déjà présentes à l’admission. Comprend les doses et les dates de tous les médicaments et produits sanguins administrés pendant l’hospitalisation. Toutes les procédures interventionnelles et chirurgicales sont codées avec les codes japonais originaux. Les dates d’hospitalisation et de sortie, chirurgie, procédures au chevet du patient, médicaments administrés et statut de sortie sont enregistrées. un format de soumission de données uniforme Les enregistrements de diagnostic sont liés au système de paiement, et les médecins traitants sont tenus de rapporter des preuves objectives pour le diagnostic de la maladie pour le remboursement du traitement

Sélection du patient

Nous avons identifié des patients atteints de pneumonie ventilée mécaniquement avec choc septique qui ont été enregistrés dans la base de données DPC de juillet à mars. Les critères d’inclusion pour l’analyse actuelle étaient les suivants: âge ≥ ans; a confirmé le diagnostic d’une pneumonie à l’admission à savoir, les patients codés comme « pneumonie » dans le « diagnostic primaire » ou « comrbidities à l’admission » sections dans la base de données ont été inclus, alors que les patients atteints d’une pneumonie enregistrée comme une « complication post-admission » n’a pas été inclus dans afin d’exclure la pneumonie extra-hospitalière ou la pneumonie sous ventilation assistée ; et le choc septique, défini comme l’utilisation d’un vasopressor noradrénaline et / ou dopamine dans les jours Les critères d’exclusion étaient les suivants: la grossesse; un traumatisme, une malignité hématologique, une tumeur solide, une complication obstétricale, une immunoglobulinopathie ou un trouble vasculaire enregistré comme une comorbidité à l’admission; chirurgie majeure sous anesthésie générale dans les jours suivant l’admission; la pneumonie virale, y compris la grippe, la pneumonie par aspiration, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii liée au virus de l’immunodéficience humaine, ou la pneumonie tuberculeuse; pas d’antibiothérapie initiée le jour ou; pas d’IgIV dans la phase précoce du traitement dans les jours suivant l’admission; IVIG utilisé à plus de la dose approuvée pour sepsis au Japon; et décharger dans les jours suivant l’admission

Variables et points de terminaison

En plus des caractéristiques de base au moment de l’admission, plusieurs autres variables ont été évaluées dans l’étude actuelle. Le score JCS du score de Coma au Japon, utilisé pour évaluer le niveau de conscience, a été enregistré pour tous les patients . en groupes: alerte, – délire, – somnolence, et – coma Le type d’hôpital a été classé comme académique ou non académique Le volume hospitalier a été défini comme le nombre de patients atteints de pneumonie traités, classés en tertiles faibles, moyens et élevés étaient la mortalité toute la journée; mortalité à l’hôpital toutes causes confondues; jours sans catécholamine; et jours sans ventilateur Les jours sans catécholamine et sans ventilateur ont été définis, respectivement, comme le nombre de jours de vie sans catécholamine ou d’assistance à la ventilation mécanique pendant les premiers jours après l’admission; les patients qui sont morts avant le jour ont été assignés des jours

Analyses statistiques

Pour estimer le score de propension, nous avons ajusté un modèle de régression logistique pour l’utilisation des IgIV en fonction de la démographie du patient et des facteurs hospitaliers, y compris l’âge et le sexe. , type d’hôpital et volume hospitalier, score JCS, évidence d’épanchement pleural avec drainage, hémodialyse intermittente après admission / thérapie de substitution rénale continue, oxygénation membranaire extracorporelle, utilisation de catécholamine, utilisation de stéroïdes, utilisation d’antithrombine, utilisation recombinante de thrombomoduline humaine soluble, utilisation initiale ou plus d’antibiotiques, chaque type d’antibiotique utilisé, sivelestat sodique et transfusion sanguine [,, -,,,] La statistique C pour évaluer la qualité de l’ajustement a été calculée Une analyse appariée à l’aide du rapprochement le plus proche a été effectuée les scores de propension estimés des patients Une concordance est apparue lorsqu’un patient du groupe IVIG avait un score estimé à l’écart standard Nous avons examiné l’équilibre des variables de base en utilisant des différences standardisées, où une différence standardisée absolue & gt;% était considérée comme déséquilibrée Les statistiques descriptives sont présentées pour tous les patients et pour les patients appariés avec un score de propension Variables catégorielles ont été comparés en utilisant le test or ou le test exact de Fisher. Pour évaluer si un biais temporel immortel, c’est-à-dire un suivi de cohorte au cours duquel le résultat examiné ne pouvait pas se produire en raison de la définition de l’exposition, nous avons évalué la différence dans les taux de mortalité dans les jours suivant l’admission entre les cas d’IgIV proportionnels et les témoins En outre, une analyse de régression de Cox a été utilisée pour évaluer les différences de taux de survie à l’hôpital entre les patients avec et sans IVIG dans le score de propension. groupes appariés Nous avons effectué une analyse de régression logistique ajustée avec des équations d’estimation généralisées afin d’examiner l’assoc entre l’utilisation des IgIV et la mortalité journalière, en tenant compte de la nature appariée des patients appariés par le score de propension, en estimant les rapports de cotes, ainsi que les intervalles de confiance associés, en utilisant des méthodes appropriées pour les données appariées. factoriser à la fois les analyses de régression et d’équations d’estimation généralisées logistiques de Cox dans les groupes appariés par score de propension parce que tous les facteurs mesurés étaient déjà équilibrés entre les groupes appariés, selon les études antérieures Nous avons également effectué une analyse variable les analyses du score de propension [,,,] Nous avons utilisé le modèle d’utilisation de l’IVIG hospitalier comme variable instrumentale et calculé la différence de mortalité au jour le jour entre les groupes avec et sans traitement IVIG [,,] Cette approche a été mise en œuvre -squares régression qui a également ajusté pour les caractéristiques démographiques des patients Nous avons classé les hôpitaux qui ont administré IVIG au th perce plus de patients atteints de pneumonie ventilée mécaniquement avec choc septique que les hôpitaux ayant une préférence pour l’utilisation d’IgIV; les hôpitaux qui ont administré IVIG à moins que le percentile des pneumonies ventilées mécaniquement avec choc septique ont été classés comme hôpitaux sans préférence pour l’utilisation IVIG Nous avons estimé la différence de risque et% CI en utilisant la procédure ivreg par Stata / SE Stata Corp, College Station, Texas Pour confirmer que le modèle d’utilisation de l’IVIG à l’hôpital n’était pas un instrument faible, nous avons utilisé un test F partiel Une statistique F & gt; suggère que l’instrument n’est pas faible Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant IBM SPSS, la version IBM Corp, Armonk, New York et Stata / SE

RÉSULTATS

Les patients

Un total de patients traités dans les hôpitaux au cours de la période d’étude de mois a été identifié. Les patients ont été divisés en un groupe IVIG n = et un groupe témoin n =, à partir duquel des paires appariées de score de propension ont été générées. l’ajustement était% CI, dans le modèle de score de propension

Figure Vue largeTéléchargement de diapositive Sélection de patient Abréviation: IVIG, immunoglobuline intraveineuse View largeTéléchargement de diapositivePatient selection Abbreviation: IVIG, immunoglobulin intraveineuseTable montre les caractéristiques de base des groupes appariés et appariés de score de propension Lorsque les groupes inégalés ont été comparés, les patients étaient plus susceptibles de recevoir IVIG s’ils étaient plus jeunes; ont été admis dans un hôpital universitaire; plus de noradrénaline, plus de médicaments et de transfusions sanguines Les patients du groupe IVIG ont reçu plus de carbapénèmes, de fluoroquinolones, de macrolides et de staphylocoques doré résistant à la méthicilline et étaient plus susceptibles de recevoir plusieurs antibiotiques concomitants. les caractéristiques de base des patients étaient bien équilibrées entre les groupes, c.-à-d.

Tableau Caractéristiques de base des patients dans les groupes non appariés et à appariement de caractéristiques Groupes non appariés caractéristiques Groupes appariés de propension n = IVIG n = Différence standardisée% Contrôle n = IVIG n = Différence normalisée% Âge, années – – – – – – – – & gt; – Sexe masculin – Type hospitalier universitaire – – Volume hospitalier Faible Moyen – Élevé – – Niveau de conscience Japon score de score de Coma – – – – – – – Interventions Hémodialyse intermittente – Thérapie de substitution rénale continue – – Polymyxine B Hemoperfusion – – Système d’oxygénation membranaire extracorporelle – – Epanchement pleural avec sonde thoracique insérée – – Catécholamines Utilisation de dopamine – Utilisation de noradrénaline – Utilisation de dobutamine – – Utilisation initiale d’antibiotiques Utilisation initiale ou plus d’antibiotiques – Pénicilline Pénicilline à large spectre Ampicilline / sulbactam Pazobactam / pipéracil lin ou sulbactam / céfopérazone sodium Céphalosporine de première génération – Céphalosporine de deuxième génération Céphalosporine de troisième génération, faible activité contre Pseudomonas – Céphalosporine de troisième génération, bonne activité contre Pseudomonas – Céphalosporine de quatrième génération Carbapénème – Aminoglycoside – Fluoroquinolone – Tétracycline – – Macrolide – – Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline – Médicament antifongique – Antithrombine – – Thrombomoduline soluble humaine recombinante – – Stéroïde – Sivelestat sodique – Transfusion sanguine Globules rouges – – Plasma congelé – – Plaquettes – – Ch Groupes caractéristiques non appariés Groupes à appariement de la propension n = IVIG n = Différence normalisée% Contrôle n = IVIG n = Différence normalisée% Âge, années – – – – – – – – & gt; – Sexe masculin – Type hospitalier universitaire – – Volume hospitalier Faible Moyen – Élevé – – Niveau de conscience Japon score de score de Coma – – – – – – – Interventions Hémodialyse intermittente – Thérapie de substitution rénale continue – – Polymyxine B Hemoperfusion – – Système d’oxygénation membranaire extracorporelle – – Epanchement pleural avec sonde thoracique insérée – – Catécholamines Utilisation de dopamine – Utilisation de noradrénaline – Utilisation de dobutamine – – Utilisation initiale d’antibiotiques Utilisation initiale ou plus d’antibiotiques – Pénicilline Pénicilline à large spectre Ampicilline / sulbactam Pazobactam / pipéracil lin ou sulbactam / céfopérazone sodium Céphalosporine de première génération – Céphalosporine de deuxième génération Céphalosporine de troisième génération, faible activité contre Pseudomonas – Céphalosporine de troisième génération, bonne activité contre Pseudomonas – Céphalosporine de quatrième génération Carbapénème – Aminoglycoside – Fluoroquinolone – Tétracycline – – Macrolide – – Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline – Médicament antifongique – Antithrombine – – Thrombomoduline soluble humaine recombinante – – Stéroïde – Sivelestat sodique – Transfusion sanguine Globules rouges – – Plasma congelé frais – – Plaquettes – – Ab Bréviation: IVIG, immunoglobuline intraveineuse

Endpoints

La mortalité journalière globale était de% / Il n’y avait pas de différence significative dans les taux de mortalité dans les jours suivant l’admission entre les cas d’IgIV correspondant à la propension et les témoins%, / vs%, /; différence %; % CI, – Le taux de mortalité au jour le jour n’était pas significativement différent entre l’IgIV et les groupes de contrôle dans l’analyse sans correspondance%, / vs%, /; différence, %; % CI, – à ou l’analyse appariée de score de propension%, / vs%, /; différence, %; % CI, – à; Tableau L’analyse de régression logistique n’a pas montré d’association significative entre l’utilisation de l’IVIG et la mortalité journalière chez les patients ayant un score de propension égal; % CI, à; Tableau Dans le modèle de la variable instrumentale, l’hypothèse nulle selon laquelle il n’y avait pas d’association entre le profil d’utilisation des IgIV à l’hôpital et l’utilisation réelle des IgIV a été rejetée P & lt; ; F statistique, La réduction de la mortalité journalière n’était pas significativement associée à la différence d’utilisation des IgIV, -%; % CI, – à

Tableau Comparaisons des résultats entre les groupes Groupe Immunoglobuline intraveineuse Différence de risque% Intervalle de confiance Groupes inégalés – mortalité par jour% /% /% – à la mortalité hospitalière% /% /% – aux jours sans catécholamine SD – – à – Sans ventilateur jours SD – – à – Groupes appariés – Mortalité journalière% /% /% – Mortalité intra-hospitalière% /% /% – aux jours sans catécholamine SD – – aux jours sans ventilateur – SD – au groupe Immunoglobuline intraveineuse Contrôle Différence de risque% Intervalle de confiance Groupes inégalés – mortalité par jour% /% /% – à la mortalité hospitalière% /% /% – aux jours sans catécholamine SD – – aux jours sans ventilateur – SD – à – Propension à correspondre groupes -mortalité%% /% /% – à la mortalité hospitalière% /% /% – aux jours sans catécholamine SD – – aux journées sans ventilateur SD – – à l’abréviation: SD, écart-typeView Large

Tableau Association entre l’utilisation intraveineuse d’immunoglobulines et les mortalités dans la propension Score Patients appariés Résultat Odds / Rapport de risque% Intervalle de confiance P Analyse de régression logistique de mortalité de jour à mortalité hospitalière Analyse de régression de Cox à Résultat Odds / Rapport de risque% Intervalle de confiance P Valeur – Nous avons effectué une analyse de régression logistique avec des équations d’estimation généralisées afin d’examiner l’association entre l’utilisation intraveineuse d’immunoglobulines IVIG et la mortalité par jour et de tenir compte de la nature appariée des patients appariés par score de propension Nous avons utilisé uniquement la variable binaire de l’IVIG ou du groupe de contrôle en tant que variable indépendante; la variable dépendante était la mort journalière dans l’analyse GEE logistique et le temps de décès à l’hôpital dans l’analyse de régression de CoxVue il n’y avait pas de différences significatives de mortalité hospitalière entre les groupes IgIV et témoins chez les patients non appariés%, / vs%, /; différence, %; % IC, – ou patients ayant un score de propension égal à%, / vs%, /; différence, %; % CI, – à l’analyse de régression de Cox n’a montré aucune différence significative dans la mortalité intra-hospitalière entre les groupes hazard ratio; % IC, à Il y avait moins de jours sans catécholamine dans le groupe IgIV que dans le groupe témoin pour les patients non appariés vs; différence, -; % CI, – à -; cependant, aucune différence significative n’a été documentée dans les groupes appariés selon le score de propension et les jours; différence, -; % IC, – à Bien qu’il y ait eu moins de jours sans ventilateur dans le groupe IgIV que dans le groupe témoin pour les patients non appariés vs; différence, -; % IC, – à -, aucune différence significative n’a été documentée dans les groupes appariés avec le score de propension et les jours; différence, -; % CI, – à

DISCUSSION

Les médicaments nti-MRSA peuvent refléter leur administration en tant que thérapie empirique parce que les patients qui nécessitent à la fois des vasopresseurs et une ventilation mécanique sont plus susceptibles d’avoir des facteurs de risque pour les agents pathogènes résistants, y compris les SARM et Pseudomonas aeruginosa [,,] Selon les lignes directrices actuelles sur le sepsis Toutes les variables énumérées dans le tableau, y compris les types d’antibiotiques, étaient bien équilibrées après le score de propension. Cependant, notre analyse des scores de propension n’a pas confirmé notre hypothèse selon laquelle l’utilisation des IgIV pourrait améliorer la mortalité chez les patients atteints de pneumonie sévère. Ces résultats étaient robustes par rapport aux résultats obtenus par les équations d’estimation généralisées logistiques et les analyses de régression de Cox. des facteurs de confusion non mesurés, nous avons également effectué i L’analyse des variables anatomiques a confirmé la robustesse de nos résultats invasif. Masaoka et al ont mené un essai ouvert pour tester l’efficacité de l’utilisation des IgIV g / j pendant plusieurs jours chez des patients japonais atteints de septicémie n = La proportion de patients Les chercheurs n’ont pas évalué la mortalité comme un critère d’évaluation D’après les résultats de cette étude, le gouvernement japonais a approuvé l’IVIG pour une utilisation clinique chez les patients atteints de septicémie. Cependant, à notre connaissance, aucun De plus, il pourrait être impossible de mener de nouveaux essais randomisés pour évaluer l’efficacité des IgIV contre le choc septique au Japon, car les IgIV sont déjà largement utilisées en clinique. pratiqueLes résultats d’études antérieures suggèrent qu’il y a encore des preuves insuffisantes pour soutenir l’hypothèse selon laquelle l’utilisation d’IgIV est bénéfique chez les patients atteints de sepsis [,,,] Par contre, les lignes directrices japonaises sur la prise en charge de la septicémie suggèrent que l’utilisation d’IgIV «peut être envisagée» chez les patients atteints de septicémie de grade C. niveau de preuve Nos résultats soutiennent les lignes directrices de la Campagne Survie Sepsis et les résultats du plus grand essai d’utilisation d’IgIV, qui a signalé une tendance négligeable en faveur de l’utilisation des IgIV en termes de mortalité chez les patients atteints de pneumonie Les résultats de l’étude nationale actuelle fournissent des données supplémentaires d’un pays où IVIG est encore couramment utilisé pour le sepsis Il existe plusieurs types de IVIG -monoclonal, polyclonal IVIG , et IgM enrichi IgIV [-,] Au Japon, IVIG polyclonal est approuvé pour un usage clinique contre le sepsis, mais l’IG monoclonal et enrichi en IgM n’est pas disponible Il est important de noter que la dose d’IgIV utilisée au Japon, soit g / jour pendant plusieurs jours, est très faible par rapport aux doses d’IgIV Par exemple, dans l’étude de Darenberg et coll. , l’IVIG polyclonale a été administrée par voie intraveineuse pendant plusieurs jours à raison de g / kg de poids corporel le jour et de g / kg de poids corporel Werdan et al , une dose totale de mg / kg de poids corporel a été utilisée Les faibles doses d’IgIV peuvent être utilisées uniquement dans les pays asiatiques, y compris le Japon et la Corée Cependant, nos résultats suggèrent qu’environ% des patients évalués dans la présente étude ont reçu Les faibles doses d’IgIV indiquées pour leur traitement Ce sont des résultats «réels» pour l’utilisation des IgIV provenant des hôpitaux du Japon. Plusieurs limites doivent être prises en compte lors de l’interprétation des résultats de cette étude. conduite rétrospectivement de manière observationnelle sans randomisation Bien qu’une méthode d’appariement par score de propension ait été utilisée pour ajuster les différences dans les caractéristiques de base et la sévérité de la maladie, le biais La physiologie aiguë et le score d’évaluation de la santé chronique, le rapport de la pression artérielle partielle de l’oxygène à l’oxygène inspiré fractionné, le réglage du ventilateur, la pression expiratoire positive et l’eau pulmonaire extravasculaire sont des exemples importants de facteurs confusionnels non mesurés. [,,] Malheureusement, ces données ne sont pas disponibles dans la base de données DPC Nos résultats ont été validés en utilisant l’analyse des variables instrumentales pour compenser ces facteurs de confusion potentiels non mesurés Deuxièmement, cette étude est centrée sur les pneumonies sévères. autres causes de sepsis, telles que l’infection du tractus digestif ou urinaire, le syndrome de choc toxique streptococcique, ou la fasciite nécrosante [,,] Troisièmement, la dose d’IgIV au Japon est inférieure à celle mentionnée dans les études et essais précédemment rapportés, Un sous-dosage par rapport aux doses recommandées au niveau international pourrait expliquer la données égatives

CONCLUSIONS

Cette étude rétrospective nationale n’a trouvé aucune association significative apparente entre l’utilisation d’IgIV et la mortalité chez les patients atteints de pneumonie grave nécessitant une ventilation mécanique et des vasopresseurs – au moins pour la dose cliniquement utilisée au Japon. D’autres études sont nécessaires pour clarifier le rôle des IVIG chez les patients d’autres causes

Remarques

Contributions des auteurs Tous les auteurs ont aidé à la conception et la conception de l’étude et l’acquisition des données TT, HM et HY étaient responsables des analyses statistiques et la première version du manuscrit Tous les auteurs ont modifié et commenté le manuscrit et approuvé la version finaleFinancière Ce travail a été soutenu par le Ministère de la Santé, du Travail et du Bien-être du Japon Recherche sur la planification et l’évaluation des politiques, subvention H-Policy- KF et HY Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans l’exécution de cette étude. intérêt Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués