Le dépistage génétique prospectif réduit l’incidence des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir dans l’étude sur la cohorte de VIH en Australie occidentale

Le traitement par abacavir est associé à une hypersensibilité médicamenteuse significative chez ~% des receveurs, des études rétrospectives indiquant une association génétique forte avec l’allèle HLA-B * Dans cette étude prospective, impliquant des individus naïfs d’abacavir dont% étaient positifs pour HLA-B *, nous confirmons l’utilité de la stratification du risque génétique, sans cas d’hypersensibilité à l’abacavir chez les receveurs HLA-B * négatifs

L’hypersensibilité à l’abacavir représente une réaction inflammatoire idiosyncratique et multisystémique qui survient chez% -% des patients blancs qui prennent ce médicament anti-VIH couramment prescrit. Les symptômes cliniques apparaissent dans% des cas dans les semaines suivant le début du traitement par l’abacavir. Symptômes gastro-intestinaux et léthargie ou malaise Des antécédents d’hypersensibilité à l’abacavir empêchent toute nouvelle utilisation de l’abacavir car la réexposition peut provoquer des réactions graves et potentiellement mortelles. Des facteurs de risque cliniques associés à l’hypersensibilité à l’abacavir ont été décrits, avec une protection relative associée à l’origine raciale africaine. , le sexe masculin et le stade plus avancé de la maladie à VIH dans une méta-analyse de & gt; sujets dans les essais cliniques Une numération lymphocytaire CD plus élevée au moment de l’initiation du traitement par l’abacavir a également été associée à une hypersensibilité à l’abacavir . Cependant, la susceptibilité génétique conférée par la présence d’un allèle HLA spécifique-HLA-B * facteur dominant de l’hypersensibilité à l’abacavir La distribution fréquentielle de ce marqueur génétique dans différentes populations est susceptible de fournir une base rationnelle aux différences de susceptibilité racialement définies , alors que le rôle critique de HLA-B * dans la génération et la direction Les réponses immunitaires HLA restreintes aux cellules T suggèrent un rôle clé pour cette variante génétique dans la pathogenèse d’une réponse immunitaire spécifique à l’abacavir Suite à la reconnaissance d’une forte association prédictive entre le portage HLA-B * et l’hypersensibilité à l’abacavir dans notre Dans le cadre de l’étude de la population, une stratégie d’essais prospectifs a été mise en place sur la base du fait que les tests HLA-B * pouvaient nettement distinguer le risque individuel de l’hypersensibilité à l’abacavir dans les groupes à faible risque & lt;% et à haut risque & gt;% La prescription d’abacavir a donc été évitée chez les patients HLA-B * positifs dans la cohorte VIH d’Australie-Occidentale à partir d’ici. étude impliquant toutes les personnes naïfs d’abacavir débutant ou changeant la thérapie antirétrovirale ART pendant une période d’étude de janvier à juillet un total de sujets L’étude incluait des prescriptions initiales de TAR et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI chez des patients naïfs de l’abacavir. dans l’analyse des patients naïfs de TAR En tant que composante des soins cliniques de routine, le typage HLA de classe I et de classe II HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR et HLA-DQ a été entrepris pour tous les patients. sujets par séquençage direct de l’ADN, comme décrit ailleurs La classification diagnostique des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir dans cette population a été réalisée à l’aide de critères cliniques standardisés [,,, Par conséquent, un diagnostic d’hypersensibilité à l’abacavir nécessitait la présence d’au moins des symptômes de fièvre, d’éruption cutanée, de nausées, de vomissements, de céphalées, de symptômes respiratoires et gastro-intestinaux, de léthargie, de myalgie ou d’arthralgie. Les patients arrêtant le traitement par abacavir quelques semaines après le début du traitement en raison de symptômes ne répondant pas aux critères diagnostiques de l’hypersensibilité à l’abacavir ont également été évalués hémostase. Des tests cutanés épicutanés ont été réalisés chez tous les cas suspects d’hypersensibilité à l’abacavir. consentement des patients Tous les cas où le traitement par abacavir a été interrompu dans les semaines suivant le début du traitement par le médicament ont été examinés pendant la période d’étude prospective de janvier à juillet et avant l’introduction du dépistage pharmacogénétique de janvier à décembre. Le traitement par l’abacavir ne différait pas significativement de celui des antirétroviraux alternatifs en ce qui concerne le sexe, l’âge, l’origine ethnique et la voie d’infection par le VIH. compte et plus fréquents chez les patients débutant un traitement par l’abacavir, reflétant l’utilisation limitée de l’abacavir chez les patients atteints d’une infection à VIH plus avancée au cours de la période d’étude, lorsque l’abacavir était fréquemment incorporé dans les schémas thérapeutiques à trois INTI, à savoir la zidovudine. -lamivudine-abacavir thérapie Les schémas généraux de prescription d’INTI sont présentés dans le tableau

Tableau View largeTélécharger la diapositiveCaractéristiques de patients naïfs de l’abacavir, infectés par le VIH, qui commencent ou qui changent de thérapie antirétroviraleTable View largeTélécharger la diapositiveCaractéristiques des patients naïfs de l’abacavir, infectés par le VIH qui commencent ou modifient un traitement antirétroviral

DiapositiveTéléchargement de l’inhibiteur de la transcriptase inverse des nucléosides chez les patients naïfs de l’abacavirTable View largeTélécharger la diapositive Choix de l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse chez les patients naïfs de l’abacavirLes patients naïfs de traitement débutant un traitement anti-VIH de première intention ont été jugés négatifs Dans ces cas, l’abacavir a été arrêté quelques semaines après le début du traitement en raison de symptômes qui ne correspondaient pas à une diarrhée d’hypersensibilité au médicament chez le patient et à des céphalées probablement liées au traitement concomitant par la zidovudine chez les patients traités par l’abacavir. Patient Parmi les patients séropositifs pour le HLA-B * identifiés par le dépistage génétique, le patient a commencé un traitement par l’abacavir avant l’examen des résultats HLA. Cet homme blanc âgé de plus de 15 ans a développé une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir typique, caractérisée par le développement d’un éruption cutanée maculopapulaire généralisée, fièvre et symp Après un traitement par abacavir, le traitement a été interrompu quelques jours plus tard, avec disparition des symptômes après l’arrêt du traitement. Un résultat épicutané positif a ensuite été enregistré avec des modifications cutanées érythémateuses vésiculaires après l’application des deux concentrations en abacavir et en% dans un véhicule pétrolatum. Au cours de cette période d’étude, des patients naïfs de traitement antirétroviral, mais traités par ART, ont opté pour un traitement par INTI Dans ce groupe,% ont été identifiés comme patients HLA-B * négatifs. L’abacavir a été prescrit à% de ces patients; Les patients ont commencé un traitement par l’abacavir au moment du premier changement de traitement et les patients ont commencé un traitement par abacavir à la deuxième ou troisième modification du traitement. Dans certains cas, l’abacavir a été arrêté en quelques semaines. Un patient a développé des symptômes non spécifiques de Les patients ont présenté des symptômes de nausées et de vomissements attribués à la névirapine, y compris des éruptions cutanées chez des patients qui étaient associés à des résultats de tests cutanés épicutanés négatifs. Un patient souffrait d’une dermatose associée au VIH avant le traitement par abacavir. Parmi les patients HLA-B * ayant reçu un test antirétroviral, le traitement par abacavir a débuté. Dans ce cas, les résultats du test HLA n’ont pas été examinés avant la prescription du médicament, et le patient a fait un choix éclairé pour initier un traitement par abacavir. Les marqueurs d’haplotypes ancestraux associés à HLA-B dans Ce patient avait également des options de traitement limitées en raison de complications de traitement antérieures, par exemple une lipoatrophie sévère. Ces deux patients blancs ont présenté des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir, confirmées par un test épicutané épicutané. En général, l’incidence de l’hypersensibilité à l’abacavir dans cette population prospectivement dépistée était de% des patients, aucun cas n’ayant été diagnostiqué parmi les patients HLA-B * négatifs ayant reçu un traitement par l’abacavir. l’hypersensibilité a diminué significativement P =, par le test exact de Fisher, comparé au% de prévalence de l’hypersensibilité à l’abacavir avant le dépistage génétique, résultat qui était cohérent avec les données publiées chez les cohortes de patients principalement blancs [,,] La proportion de patients arrêtant l’abacavir symptômes qui ne répondent pas au diagnostic cr l’itérémie pour l’hypersensibilité médicamenteuse pendant les premières semaines de traitement a également diminué, de% avant le dépistage génétique à% après l’introduction du dépistage P =, par le test exact de Fisher Ces résultats, bien que renforçant la valeur prédictive positive du test HLA-B * chez ces patients Par conséquent, un système a maintenant été développé pour que les résultats HLA-B * positifs soient systématiquement notés dans le domaine des allergies de la base de données du système de pharmacie, garantissant que l’abacavir est bien toléré. non dispensé aux patients HLA-B * positifs sans une connaissance préalable explicite et sans le consentement du clinicien traitant

Figure Vue largeDownload slideProportion de patients arrêtant le traitement par l’abacavir dans les premières semaines de traitement avant et après l’introduction du dépistage génétique prospectif Les nombres inférieurs aux périodes indiquent le nombre d’individus naïfs d’abacavir commençant le traitement par l’abacavir. arrêté l’abacavir à cause de symptômes dans les premières semaines de traitement; le nombre de patients indiqué sous le cercle indique le nombre total de patients présentant des symptômes «mineurs». L’hypersensibilité à l’abacavir n’est pas exclue plus le nombre de patients présentant des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir définitives La ligne inférieure indique la proportion de patients présentant des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir. le nombre de patients dans la période de temps respective est indiqué ci-dessous les diamantsFigure View largeTélécharger la diapositiveProportion de patients arrêtant l’abacavir thérapie dans les premières semaines de traitement avant et après l’introduction de dépistage génétique prospective Les nombres ci-dessous les périodes indiquent le nombre de personnes naïfs abacavir début du traitement par l’abacavir La ligne supérieure indique la proportion de patients qui ont arrêté le traitement par l’abacavir en raison de symptômes apparus au cours des premières semaines de traitement. le nombre de patients indiqué sous le cercle indique le nombre total de patients présentant des symptômes «mineurs». L’hypersensibilité à l’abacavir n’est pas exclue plus le nombre de patients présentant des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir définitives La ligne inférieure indique la proportion de patients présentant des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir. le nombre de patients dans la période de temps respective est indiqué sous les diamantsLa prévalence du portage HLA-B * dans cette population était de% des patients, tous identifiés comme blancs, ce qui est cohérent avec les résultats attendus des données HLA basées sur la population. est également notable que les méthodes de typage HLA à haute résolution utilisées dans cette étude étaient capables de discriminer l’allèle HLA-B * d’allèles étroitement apparentés, tels que HLA-B * dans les cas, HLA-B * dans le cas, et HLA-B * / dans les cas Les sujets avec ces allèles HLA ont été prescrits abacavir, y compris les sujets avec HLA-B *, sujet avec HLA-B *, et les sujets avec HLA-B * sans incident, indiquant que la susceptibilité est cartographiée spécifiquement à l’allèle HLA-B * et son complexe majeur d’histocompatibilité apparenté haplotypeNous concluons donc que le dépistage génétique prospectif avec évitement de la prescription d’abacavir chez les patients porteurs du marqueur de susceptibilité HLA-B * a eu un impact dramatique sur l’incidence de l’hypersensibilité à l’abacavir Nous reconnaissons que l’évaluation des implications cliniques plus larges de cette approche de la prescription d’abacavir dans des populations infectées par le VIH et racialement diverses nécessite une étude plus approfondie, qui peut être menée à la lumière de la distribution de fréquence attendue de HLA-B * et de ses Cependant, étant donné le profil d’innocuité par ailleurs favorable de l’abacavir une fois l’hypersensibilité médicamenteuse exclue , cette approche pharmacogénomique de la stratification du risque semble ouvrir la voie à une prescription plus fiable de l’abacavir.

Remerciements

Nous remercions le Pr Martyn French, le Pr Frank Christiansen, le Dr Olga Martinez, le Dr Mina John, le Dr Chris Heath et le Dr Ronan Murray pour leur soutien clinique, ainsi que le Dr Elizabeth Phillips et le Sunnybrook Hospital Pharmacy Manufacturing de Toronto, au Canada. Le protocole de test des patchs et les réactifs Soutien financier du projet du Conseil national australien de la santé et de la recherche médicale AR a reçu une bourse de recherche de la Fondation nationale suisse pour la sciencePerspectives d’intérêts potentiels SM a été consultant et a bénéficié du soutien de GlaxoSmithKline SM du bureau des conférenciers pour GlaxoSmithKline Tous les autres auteurs: aucun conflit