Le diabète et la cirrhose sont des facteurs de risque de carcinome hépatocellulaire après un traitement efficace de l’hépatite C chronique

Contexte Traitement réussi du virus de l’hépatite C L’infection par le VHC réduit le risque de carcinome hépatocellulaire HCC, mais un risque persiste Les recommandations actuelles recommandent une surveillance continue du HCC après une réponse virologique soutenue La RVS a été réalisée Cette étude visait à étudier les facteurs de risque et les taux d’incidence Patients infectés par le VHC présentant une hépatopathie avancée avant traitement Metavir stade F / FMéthodes Tous les patients atteints d’hépatopathie avancée traités avec succès pour le VHC à l’hôpital universitaire de Karolinska pendant – n = ont été suivis pendant une durée médiane des années. Taux d’incidence et rapports de risque Les HR pour le développement du CHC ont été calculés par analyse de régression de Cox kamagra oral jelly. Résultats Dix-sept patients ont développé un CHC pendant les années-personnes PY de suivi Le taux d’incidence du CHC était% intervalle de confiance [IC], -% CI, – pour les patients avec prétraitement F et F, respectivement Patients avec cirrh prétraitement l’os et le diabète avaient une HR pour développer un CHC, et un taux d’incidence par ICP%, – pendant les premières années de suivi. Le risque de CHC diminuait significativement des années après la RVS. Conclusions Le diabète sucré et la cirrhose sont de forts facteurs de risque Le risque de développer un CHC diminue significativement des années après la RVS Les patients sans cirrhose ont un faible risque de développer un CHC après une RVS, et le bénéfice de la surveillance CHC pour ce groupe est discutable

hépatite C chronique, cirrhose, carcinome hépatocellulaire, réponse virologique soutenue, diabète sucré Environ un million de personnes dans le monde sont chroniquement infectées par le VHC du virus de l’hépatite C et l’infection chronique par le VHC est une cause majeure de carcinome hépatocellulaire. Le stade de la fibrose hépatique et les patients atteints de cirrhose liée au VHC ont une incidence annuelle de HCC de% Patients atteints de fibrose avancée Le stade F de Metavir semble également être à risque de développer un CHC. Plusieurs études ont montré qu’un traitement efficace de l’infection par le VHC réduit le risque de développer un CHC, mais aussi qu’un risque d’environ% persiste après une réponse virologique soutenue. Ce risque semble rester pendant de nombreuses années, et le CHC a été diagnostiqué & gt; après la RVS Jusqu’à présent, il n’a pas été démontré que ce risque diminuait avec le temps, et les recommandations actuelles recommandent donc une surveillance continue du CHC chez les patients présentant une fibrose prétraitement de stade F et F, même après RVS. mellitus DM, la stéatose et la consommation d’alcool sont des facteurs qui ont été associés au risque de développer un CHC après RVS Ces facteurs de risque ont, cependant, été étudiés principalement dans les cohortes asiatiques, y compris les patients atteints de fibrose hépatique à tous les stades. Ces facteurs de risque et le CHC après RVS chez les patients présentant un prétraitement maladie hépatique avancée dans les pays européens sont moins bien étudiés Une meilleure connaissance des facteurs de risque associés au risque de développer un CHC après RVS nous permettrait de diriger des ressources de surveillance limitées vers les patients les plus à risque. visait à étudier les facteurs de risque de développement du CHC après que la RVS ait été obtenue chez des patients infectés par le VHC présentant un AVC avant traitement. fibrose hépatique et la cirrhose, et le taux d’incidence de HCC au fil du temps

Méthodes

Étudier le design

Dans cette étude de cohorte, nous avons inclus les patients ayant obtenu une RVS après un traitement contre l’infection chronique par le VHC entre septembre et septembre à l’hôpital universitaire de Karolinska, en Suède. Les critères d’inclusion étaient l’âge et l’âge. Les patients ayant une réinfection par le VHC ou une co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine ou l’hépatite B ont également été exclus. Les patients ont été identifiés à partir des dossiers de traitement et des bases de données de recherche du Karolinska Institutet et de l’Université Karolinska. Hôpital Tous les patients ont été traités par interféron et traités aux départements des maladies infectieuses, hématologie, gastro-entérologie et hépatologie. Le temps de suivi a été calculé à partir des RVS semaines après la fin du traitement. L’étude a pris fin en septembre. Pour les patients perdus de vue, la date du dernier patient extraite du Registre National du Cancer ou la date de l’émigration a été utilisée. Le Comité Régional d’Ethique approuvé l’étude selon les lignes directrices de la Helsinki De clarification

Exposition

Les données de base ont été extraites des dossiers patients. La fibrose avancée et la cirrhose ont été définies comme une biopsie hépatique avec fibrose de stade F ou F selon l’échelle de Metavir, ou une mesure d’élasticité hépatique par FibroScan de ≥ kPa F ou ≥ kPa F, avant traitement [Un] diagnostic clinique de la cirrhose a également été accepté. Le diagnostic initial de DM et les antécédents d’abus d’alcool ont été extraits des dossiers des patients et des registres nationaux en utilisant les codes CIM de la Classification internationale des maladies voir ci-dessous DM comme code ICD ou ICD. DM – ou E-, et l’abus d’alcool a été défini comme un code ICD ou ICD- ou F pour les données des registres nationaux Seuls les diagnostics antérieurs à la RVS ont été utilisés

Résultat

Le principal résultat de cette étude était le développement du CHC. Le diagnostic de CHC était basé sur l’association européenne pour l’étude du foie EASL et l’association américaine pour l’étude des affections hépatiques directives AASLD Les données CHC ont été extraites de dossiers médicaux nationaux. Plusieurs patients n’ont pas été soumis à une surveillance régulière du CHC par échographie tous les six mois, et de nombreux patients ont donc été diagnostiqués tardivement. pour les diagnostics tardifs, toutes les tumeurs non diagnostiquées par la surveillance étaient rétro-datées en fonction de la taille de la tumeur, en supposant que la taille de la tumeur avait doublé tous les mois et que la plus petite tumeur détectable était de cm

Registres nationaux

En Suède, les informations sur les causes de décès, le diagnostic du cancer et les diagnostics hospitaliers et ambulatoires sont enregistrées dans les registres nationaux, en utilisant un numéro d’identification personnel unique qui permet de lier les données aux patients individuels de tous les résidents suédois. le registre national du cancer, le registre national des causes de décès et le registre national des patients afin de minimiser la perte de données sur les patients au cours du suivi L’exhaustivité de ces registres est de% -%

Méthodes statistiques

Nous avons calculé les rapports de risque HR et% d’intervalles de confiance% IC en utilisant l’analyse de régression Cox univariée et multivariée pour déterminer l’association entre les facteurs de base et le risque de développer des facteurs HCC avec une valeur P & lt; Le test du log-rank a été utilisé pour tester l’égalité des fonctions des survivants. L’effet de la RVS sur le risque de CHC dans le temps a été analysé, avec un nombre similaire de cas. à chaque période Tous les tests ont été effectués et une valeur P & lt; a été considéré comme significatif Seuls les ensembles de données complets ont été analysés, et toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel Stata, version StataCorp, College Station, Texas.

RÉSULTATS

Population étudiée

Après ajustement pour la date du diagnostic de la tumeur décrite ci-dessus, on a estimé que les patients avaient eu un CHC avant la RVS. Ils ont été exclus des analyses avec l’ensemble de données ajusté des patients restants,% avait une cirrhose prétraitement F et le reste avait fibrose avancée stade F Fibrose a été déterminée par biopsie hépatique, FibroScan mesure de l’élasticité du foie, ou le diagnostic clinique chez, et des patients, respectivement La population de l’étude de l’ensemble de données ajusté est décrit dans le tableau

Tableau Étude Fibrose de la population Note Caractéristique F F Non Sexe masculin Âge à la RVS, y, plage médiane – – Mode de transmission, Non, IVDU / PTH / sporadique // // Génotype, Non, // autre / inconnu /// // / Anti-HBc positif / / Stéatose modérée / grave sur biopsie / / Diabète sucré / / Abus d’alcool / / IMC, kg / m, plage médianeb – – Plaquettes, / L, rang médian – – Albumine, g / dL, médiane – – Temps de suivi médian, y intervalle – – Temps de suivi, nombre total de personnes-années, Aucun décès, Non, foie total Fibrose Score Caractéristique F F Non Sexe masculin Âge à RVS, y, intervalle médian – – Mode de transmission, Non, UDIV / PTH / sporadique // // Génotype, Non, // autre / inconnu /// /// Anti-HBc positif / / Stéatose modérée / sévère sur biopsie / / Diabète sucré / / Abus d’alcool / / IMC, kg / m, rangeb médian – – Plaquettes, / L, rang médian – – Albumine, g / dL, médiane à distance – – Temps de suivi médian, intervalle y – – Temps de suivi, nombre total de personnes-années, Aucun décès, Non, total lié au foie Les données sont présentées comme Non% sauf indication contraire indiquéAbbreviations: anti-HBc, anticorps anti-hépatite B; IMC, indice de masse corporelle; HCC, carcinome hépatocellulaire; IVDU, l’utilisation de drogues par voie intraveineuse; PTH, hépatite post-transfusionnelle; RVS, réponse virologique soutenue Stéatose modérée / sévère définie comme un parenchyme hépatique impliqué par la stéatose% b Données disponibles pour les patients% et%, respectivement Données disponibles pour% et% patients, respectivement Données disponibles pour% et% patients, respectivement

Développement du CHC et caractéristiques des cas de CHC

Le CHC a été diagnostiqué chez les patients pendant le suivi Les caractéristiques des cas de CHC et les temps d’apparition calculés sont détaillés dans le tableau Les cas de CHC sont présentés en fonction du temps de suivi et de l’âge des cas de CVR CHC avec DM initiale et fibrose le stade F avant le traitement est mis en évidence Le suivi le plus long jusqu’à ce que le CHC ait été diagnostiqué dans cette cohorte était des années après la RVS

Caractéristiques du tableau des cas de carcinome hépatocellulaire et des temps calculés de début de fibrose Cas de base pour le diagnostic SVR à HCC Années initiales SVR à HCC Année ajustée F Surveillance: -cm solitaire HCC NA F Premier échographie après RVS: -cm multifocale HCC Exclu F Douleur abdominale : -cm multifocal HCC F Dysphagie: -cm multifocale HCC F Douleurs abdominales: -cm HCC F Surveillance: -cm solitaire HCC NA F Douleur abdominale: -cm multifocale HCC F Surveillance: -cm solitaire HCC NA F Premier échographie après RVS: – cm HCC Exclu F Mal de dos: CHC hépatique entier avec métastase F Première échographie après RVS: CHC hépatique total F Ultrason après tumeur oculaire: -cm CHC solitaire F Surveillance: -cm CHC solitaire NA F Nausée: -cm CHC F Abdominale douleur: -cm HCC F Surveillance: -cm solitaire HCC NA F Dyspnée: -cm HCC avec métastase F Traumatisme: -cm multifocale HCC F Surveillance: -cm CHC solitaire NA F Surveillance: -cm HCC multifocale NA Fibrose de cas Stade Base pour le diagnostic SVR à HCC Années d’origine SVR à HCC Année ajustée F Surveillance: -cm solitaire HCC NA F Première échographie après SVR: -cm multifocale HCC Exclus F Douleur abdominale: -cm multifocale HCC F Dysphagie: -cm multifocale HCC F Douleur abdominale: -cm HCC F Surveillance: -cm solitaire HCC NA F Douleur abdominale: -cm multifocale HCC F Surveillance: -cm solitaire HCC NA F Première échographie après SVR: -cm HCC Exclu F Mal de dos: CHC hépatique entier avec métastase F Première échographie après RVS: CHC hépatique total F Ultrason après tumeur oculaire: -cm CHC F solitaire Surveillance: -cm CHC solitaire NA F Nausée: -cm HCC F Douleur abdominale: -cm HCC F Surveillance: -cm solitaire HCC NA F Dyspnée: -cm HCC avec métastase F Traumatisme: -cm multifocale HCC F Surveil lance: -cm solitaire HCC NA F Surveillance: -cm multifocale HCC NA Abréviations: HCC, carcinome hépatocellulaire; NA, non applicable; SVR, réponse virologique soutenueView Large

Figure Vue largeDownload de distribution de cas de carcinome hépatocellulaire HCC selon le temps de suivi et l’âge à réponse virologique soutenue SVR HCC cas avec diabète de départ DM et fibrose avancée de prétraitement F sont mis en évidenceFigure View largeDownload slideDistribution de cas de carcinome hépatocellulaire CHC selon le temps de suivi et l’âge à la réponse virologique soutenue SVR HCC cas avec diabète de départ DM de base et la fibrose avancée de prétraitement F sont mis en évidence

Taux d’incidence du CHC

Le taux d’incidence pour le développement du CHC était de / ICP%, et / PY% IC ans, – pour les patients atteints de cirrhose F et de fibrose avancée F, respectivement Le risque de développer CHC était plus élevé% CI, – pour les patients avec F par rapport aux patients avec FA Kaplan-Meier courbe a été calculée pour le groupe avec cirrhose prétraitement pour étudier si le taux d’incidence pour HCC a changé au fil du temps La courbe a été stratifiée pour le principal facteur de risque de l’analyse de régression Les résultats sont présentés en Figure La courbe de Kaplan-Meier a montré un taux d’incidence élevé de CHC chez les patients atteints de DM au cours des premières années après l’obtention de la RVS, et un taux d’incidence plus faible et plus stable chez les patients sans diabète P & lt; Les IRR ont été calculés pour les patients DM et non DM avant et après des années de suivi après SVR Les patients ayant une cirrhose prétraitement et un DM initial avaient un taux d’incidence du CHC de / PY% IC, – pour toute la période de suivi, et une incidence taux de% IC, – et% IC, – avant et après des années de suivi, respectivement. Les patients sans DM initial avaient un taux d’incidence du CHC significativement plus bas de% CI, – Les résultats sont présentés dans le tableau

Taux d’incidence tabulaire pour développer un carcinome hépatocellulaire après réponse virologique soutenue chez des patients atteints d’infection chronique par le virus de l’hépatite C et de fibrose Cas de stade F ou F de fibrose, aucune année-personne IR% CIa IRR% CI P Valeur F – – F – F ≤ y FU – – F & gt; y FU – F avec DM – – & lt; F sans DM – F avec DM ≤ y FU – – F sans DM & gt; y FU – Étapes de la fibrose, Pas d’années-personnes IR% CIa IRR% CI P Valeur F – – F – F ≤ y FU – – F & gt; y FU – F avec DM – – & lt; F sans DM – F avec DM ≤ y FU – – F sans DM & gt; y FU – Abréviations: CI, intervalle de confiance; DM, diabète sucré; FU, suivi; IR, taux d’incidence; IRR, taux d’incidence ratioa Taux d’incidence par personne-annéesView Large

Figure Vue largeTéléchargement DiapositiveCancer carcinome hépatocellulaire cumulatif avec% d’intervalles de confiance [IC] chez les patients atteints de cirrhose Graphique Kaplan-Meier pour l’incidence cumulée de HCC stratifié pour le diabète sucré DM Le test log-rank a été utilisé pour tester l’égalité des fonctions survivantes A, Données originales B, jeu de données ajustéesFigure Vue largeTélécharger DiapositiveCaractère hépatocellulaire cumulatif Incidence du CHC avec% d’intervalles de confiance [IC] chez les patients atteints de cirrhose Graphique de Kaplan-Meier pour l’incidence cumulée du CHC stratifié pour le diabète sucré DM Le test de log-rank a été utilisé pour l’égalité des fonctions de survivant A, Ensemble de données d’origine B, Ensemble de données ajusté

Facteurs de risque pour le HCC

En raison de la faible incidence du CHC chez les patients F, l’analyse restante a porté sur les patients atteints de cirrhose F seule analyse de régression Univariate Cox pour les variables de base corrélées avec le développement du CHC a été réalisée avec les ensembles de données ajustés et originaux DM, les niveaux d’albumine et l’âge à Les résultats pour les ensembles de données étaient similaires, sauf pour un HR plus élevé pour le sexe masculin et le sexe masculin dans l’analyse de l’ensemble de données ajusté. Régression multivariée de Cox les niveaux de DM et d’albumine sont restés en corrélation significative avec le développement du CHC avec un HR de% IC, – et% IC, -, respectivement. Le sexe masculin et l’âge à la RVS n’étaient pas significativement corrélés avec le CHC. développement Les résultats sont présentés dans le tableau

Tableau Ratios de risque pour le risque de développer un carcinome hépatocellulaire pour les facteurs de base chez les patients présentant une cirrhose prétraitement Univarié Originala Ajusté b HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur Sexe masculin – – Âge à SVR par année – – IMC & gt; kg / m – – DM – – & lt; L’abus d’alcool – – Plaquettes & lt; × / L – – Niveaux d’albumine & lt; g / dL – – Stéatose dans la biopsie – – Positivité anti-HBc – – Génotype – – Multivarié Originalc Ajusté HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur Sexe masculin – – Âge à SVR par an – – DM – – Taux d’albumine & lt ; g / dL – – Univarié Originala Ajusté b HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur Sexe masculin – – Âge à SVR par année – – IMC & gt; kg / m – – DM – – & lt; L’abus d’alcool – – Plaquettes & lt; × / L – – Niveaux d’albumine & lt; g / dL – – Stéatose dans la biopsie – – Positivité anti-HBc – – Génotype – – Multivarié Originalc Ajusté HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur Sexe masculin – – Âge à SVR par an – – DM – – Taux d’albumine & lt ; g / dL – – Abréviations: anti-HBc, anticorps anti-hépatite B; IMC, indice de masse corporelle; CI, intervalle de confiance; DM, diabète sucré; HR, hazard ratio; SVR, réponse virologique soutenue n =, cas de CHC = b n =, cas de CHC = c n =, cas de CHC = d n =, cas de CHC = View Large

Des morts

Au cours de la période de suivi, les patients sont décédés HCC était la cause de décès et l’insuffisance hépatique dans un Les autres patients sont décédés de maladie cardiaque n =, cancer en dehors de HCC n =, surdose / suicide n =, et n = ou inconnu n = causes Un patient a subi une greffe du foie due à une maladie hépatique décompensée La mortalité toutes causes confondues était de / PY% CI, – et / PY% CI, – pour les patients atteints de fibrose stade F et F, respectivement

DISCUSSION

Dans une cohorte infectée par le VHC présentant une cirrhose après la réalisation de la RVS, ceci peut s’expliquer par le long temps de suivi de nos patients et par l’exhaustivité des données sur le développement du CHC grâce à l’utilisation des registres nationaux suédois. le risque de développer un CHC au cours du temps a été démontré chez des patients traités pour une hépatite B chronique, où le risque de développer un CHC diminuait après environ des années de traitement antiviral. Notre constat pourrait également s’expliquer par un risque résiduel décroissant. a été réalisé, lorsque la fibrose s’améliore avec le temps Un résumé récent présenté à l’AASLD a montré que le stade de fibrose régresserait d’un stade après une médiane des années% IC, – de suivi après RVS chez les patients prétraités fibrose avancée ou cirrhose Ces résultats sont en ligne avec la réduction observée du risque de développer HCC remarqué chez nos patients après des années après SVR Le risque de diminution de fo r HCC vu dans notre étude indique qu’il pourrait y avoir un moment après la RVS lorsque la surveillance du CHC n’est plus nécessaire D’autres études en plus des analyses rentables sont nécessaires pour déterminer ce problème Patients avec prétraitement fibrose avancée Metavir F avait un % Le pourcentage d’IC ​​du taux d’incidence du CHC était bien inférieur au seuil d’incidence du CHC% habituellement proposé pour que la surveillance du CHC soit rentable chez les patients atteints de cirrhose . Le dépistage peut s’avérer rentable, mais il peut ne pas s’appliquer chez les patients non cirrhotiques après une RVS, car leur espérance de vie est plus longue et le nombre potentiel d’années de vie gagnées par la surveillance est plus élevé. l’efficacité de la surveillance à atteindre chez les patients atteints d’hépatite B chronique non cirrhotique basée sur des opinions d’experts Actuellement, les patients atteints de fibrose de stade F Nous soutenons que la surveillance du CHC après une RVS chez des patients occidentaux non cirrhotiques est discutable, du moins dans un contexte clinique où les ressources financières et financières sont limitées. Une étude coût-efficacité à ce sujet Des études ont montré que le risque de développer un CHC après une RVS dépend du stade de la fibrose préthérapeutique et qu’il est également corrélé aux marqueurs biochimiques d’une maladie hépatique plus avancée, comme un faible taux de plaquettes et d’albumine . cohorte, des taux bas d’albumine étaient fortement associés au développement du CHC après l’obtention d’une RVS chez les patients cirrhotiques. Cette constatation est en accord avec l’idée que le risque de CHC augmente avec le stade de fibrose hépatique, non seulement entre Metavir F et F mais aussi dans le groupe cirrhotique Cette étude a des limites Peu de patients atteints de cirrhose avancée ont été inclus dans cette étude Seuls les patients ont été classés comme cas de classe B de Child-Pugh au départ, et seuls les patients avaient un nombre de plaquettes & lt; × / L Cela signifie que nos résultats ne peuvent être appliqués qu’à un groupe de patients présentant une cirrhose compensée avant le traitement et que le risque de CHC après RVS chez les patients présentant une cirrhose plus avancée est susceptible d’être plus élevé En raison de la conception rétrospective de cette étude Des données substantielles étaient manquantes pour certaines variables de référence et des difficultés à déterminer certaines variables, par exemple, l’abus d’alcool était présent, avec risque de mauvaise classification. Comme le nombre de cas de CHC dans cette étude était faible, une large incertitude statistique Ils doivent donc être interprétés avec prudence et doivent être confirmés dans de futures études. Un autre inconvénient de cette étude est que plusieurs des cas de CHC diagnostiqués n’ont pas été diagnostiqués par une surveillance régulière par échographie, et les délais de développement du CHC sont incertains. essayé d’éviter ce biais par un examen détaillé des dossiers des patients pour les patients diagnostiqués avec HCC et datant du diagnostic HCC En utilisant la taille de la tumeur au moment du diagnostic et le temps de doublement du diamètre du CHC Cette méthode pour remonter les cas de CHC non diagnostiqués par la surveillance est problématique, car elle pourrait introduire un biais dans l’étude. En conclusion, nous avons constaté que la DM est un facteur de risque important pour le développement du CHC chez les patients cirrhotiques atteints de VHC chronique après que la RVS a été atteinte. Cependant, elle diminue significativement après des années de suivi. Ceci souligne l’importance de la surveillance du CHC, en particulier pendant les premières années après la RVS, en particulier chez les patients avec DM concomitante. En revanche, le risque de développer un CHC après RVS chez les patients sans prétraitement la cirrhose est faible, et la surveillance continue après la RVS est discutable dans ce groupe

Remarques

Contributions de l’auteur SA et OW ont conçu l’étude Tous les auteurs ont contribué à la collecte et à l’analyse des données MH a écrit le manuscrit et a fait l’analyse statistique Le manuscrit final a été approuvé par tous les auteursDisclaimer Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans Publier ou préparer le manuscritSupport financier Ce travail a été soutenu par des subventions de recherche du Conseil du comté de Stockholm et Gilead Sciences, IncPotential conflits d’intérêts MH a reçu un financement de recherche de Gilead OW a été consultant et membre des bureaux des conférenciers pour AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, Medivir, Roche et MSD / Merck SA ont reçu un financement de recherche de Gilead et a été consultant pour AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, MSD / Merck, Medivir, Roche, et Tillotts Pharma AN ne signale aucun conflit potentiel. les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent r pertinentes au contenu du manuscrit ont été divulgués