Nitazoxanide pour le traitement de la colite à Clostridium difficile

Contexte La colite à Clostridium difficile a une incidence et une sévérité accrues et l’échec du traitement par métronidazole est de plus en plus documenté. On ne sait pas si le traitement par la vancomycine est plus efficace que le métronidazole, mais l’émergence de la résistance à la vancomycine a motivé la recherche d’alternatives. Le nitazoxanide, un nitrothiazolide, bloque le métabolisme anaérobie des eucaryotes et traite efficacement l’infestation intestinale due aux espèces Cryptosporidium ou Giardia. À de faibles concentrations, ce composé inhibe le C difficile in vitro. Méthodes Nous avons conçu une étude prospective, randomisée et en double aveugle pour comparer le nitazoxanide au métronidazole. Trente-quatre patients ont reçu du métronidazole à la dose de mg par jour pendant plusieurs jours, les patients ont reçu du nitazoxanide à la dose de mg fois par jour pendant plusieurs jours, et les patients ont reçu du nitazoxanide à une dose de mg es par jour pendant des jours Après les jours de traitement,% de patients avaient répondu au traitement par métronidazole, comparé à% de ceux ayant reçu une différence de traitement par le nitazoxanide,%; % intervalle de confiance, -% à% Trente et un jours après le début du traitement, des réponses prolongées ont été observées chez% des patients ayant reçu le métronidazole pendant plusieurs jours, contre% des patients ayant reçu du nitazoxanide pendant plusieurs jours et% ayant reçu du nitazoxanide pour jours P = Conclusion Le nitazoxanide est au moins aussi efficace que le métronidazole dans le traitement de la colite à C. difficile

La colite à Clostridium difficile est apparue comme une infection nosocomiale majeure dans le monde développé, avec une incidence et une prévalence accrues , ainsi qu’une augmentation de la sévérité [, -], ces dernières années. L’augmentation est en partie [, -], mais pas entièrement [,, -], par une souche épidémique qui porte la toxine binaire CDT et produit de grandes quantités de toxines C et B Des rapports récents montrent que cette maladie est en train d’émerger dans les populations ambulatoires La vancomycine a été le premier médicament à être largement utilisé pour le traitement de la colite à C. difficile et reste, à l’heure actuelle, le seul médicament approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis à cette fin . traitement par la vancomycine Le coût élevé de la vancomycine et la crainte de devoir sélectionner des bactéries résistantes à la vancomycine dans les hôpitaux ont entraîné une tendance à favoriser le métronidazole, qui a été recommandé comme traitement de première intention. Indication d’administration [,,] Le traitement par métronidazole, cependant, a été de plus en plus associé à un taux important d’échec thérapeutique et de récurrence Notre étude d’observation dans un centre médical Veterans Affairs à Houston, Texas, a montré que les patients traités pour une colite à C. difficile ont guéri du traitement au métronidazole; Les résultats de Toronto, Canada, ont été rapportés simultanément Les raisons de l’échec du traitement sont considérées comme multifactorielles, y compris la présence de patients plus âgés et plus malades dans les hôpitaux, une tendance croissante parmi les médecins prescrivent des antibiotiques à spectre multiple et / ou plus large, et la contribution possible de souches potentiellement plus virulentes de C difficile Certains observateurs ont suggéré que les taux de résistance bactérienne au métronidazole et à la vancomycine pourraient également augmenter Nitazoxanide nitrothiazolide qui traite avec succès les infestations intestinales, comme la cryptosporidiose et la giardiase, en bloquant le métabolisme anaérobie des eucaryocytes In vitro, faibles concentrations de nitazoxanide ou de son produit de dégradation, le tizoxanide, inhibent le C difficile Après administration par voie orale aux deux tiers de la drogue est excrété dans les fèces Ces propriétés de nitazoxanide, ainsi que l’assouplissement de la documentation sur l’échec du traitement par le métronidazole et la réticence persistante à utiliser la vancomycine par voie orale nous ont incités à entreprendre une étude contrôlée en double aveugle comparant le nitazoxanide au métronidazole dans le traitement de la colite à C. difficile

Méthodes

patients ayant connu une intolérance ou une allergie au métronidazole, qui recevaient actuellement du métronidazole par voie intraveineuse ou qui avaient été traités par métronidazole ou vancomycine par voie orale les jours précédents suhagrasildenafil.com. Les patients qui avaient reçu ⩽ des doses de médicament étaient toujours admissibles à l’inclusion. les patients qui se trouvaient dans une unité de soins intensifs et qui nécessitaient des vasopresseurs pour maintenir leur pression artérielle et ceux qui présentaient une insuffisance rénale ou hépatique sévère étaient exclus, tout comme ceux dont l’infection par C difficile avait évolué vers un mégacôlon toxique. Nous avons méticuleusement inclus des patients malades de toutes sortes pour que notre étude soit représentative de la population hospitalisée actuellement touchée par la colite à C. difficile Protocole et revue institutionnelle Le protocole a été conçu par les investigateurs seniors DMM et J-FR Le protocole et le formulaire de consentement ont ensuite été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, le Après avoir obtenu le consentement éclairé, les patients ont été randomisés en groupes, en double aveugle, pour recevoir les traitements suivants: mg de métronidazole tous les h pendant des jours comme indiqué par les organismes de recommandation [,,]; mg de nitazoxanide tous les h pendant des jours; ou mg de nitazoxanide tous les h pendant plusieurs jours Les données sur les comorbidités ont été recueillies le jour où le patient a été placé sur le protocole. Une fois le traitement commencé, les patients étaient vus tous les jours pendant leur hospitalisation; Environ la moitié des patients de l’étude sont restés à l’hôpital ou dans une unité de réadaptation ou de soins infirmiers affiliée pendant ⩾ jours après le début du traitement. Tous les patients ont été vus par un investigateur un jour et plusieurs jours et ont été vus ou contactés par téléphone le jour. Le but du suivi était de surveiller la conformité aux médicaments et d’enregistrer la réponse au traitement, les événements indésirables et la récurrence des symptômes. Analyse microbiologique Après détection de la toxine C difficile par les toxines EIA Premier A et B; Meridian Bioscience, des échantillons de selles ont été soumis dans des conteneurs de transport anaérobie à des spécialistes de la microbiologie Houston, TX pour d’autres études bactériologiques; quelques échantillons ont été stockés à-° C avant le transfert des aliquots ont été cultivés en anaérobie pour h à ° C sur agar fructose préréduit qui contenait μg / mL de cyclosérine et μg / mL colonies de céfolitine Remel avec un jaune, fluorescent, verre dépoli ont été cultivées en aérobiose et Les isolats compatibles avec le C difficile ont été cultivés dans un bouillon de carbohydrate de viande hachée et appliqués à la chromatographie en phase gazeuse pour détecter la production d’isoacides distinctifs, qui a été à la base de l’identification définitive Susceptibilités à la vancomycine , le métronidazole, le nitazoxanide et le tizoxanide ont été étudiés par dilution en gélose; les derniers médicaments ont été dissous dans le diméthylsulfoxyde avant l’étude Les isolats ont été stockés dans du glycérol à – ° CA échantillon de commodité d’isolats du centre qui a fourni le plus grand nombre de cas pour cette étude a été envoyé aux centres pour le contrôle et la prévention des maladies. et sondes moléculaires pour le gène codant la production de toxine binaire et pour la délétion d’une paire de bases dans l’analyse tcdCStatistical Le critère principal, tel que défini avant le début de l’étude, était la réponse clinique après des jours de traitement. ⩽ selles molles à formées par jour et aucune autre constatation clinique, p. Ex. Urgence fécale, ténesme, fièvre, douleur abdominale ou leucocytose attribuable à l’infection au C. difficile Les points finaux ont tous été déterminés avant la rupture du code de randomisation. On a calculé la réponse au nitazoxanide pour tous les patients, y compris les groupes de traitement de jour et de jour, car tous les patients moins de jours de traitement, et ce taux a été comparé à celui du groupe de traitement par métronidazole. A% IC a été calculé pour la différence de taux de réponse Les temps entre la première dose de médicament et le passage du dernier tabouret nonformé de tous les symptômes de la colite ont été comparés pour chaque groupe de traitement en utilisant une analyse de survie Kaplan-Meier et un test de log-rank α = Les fréquences des événements indésirables par groupe de traitement ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher ou le test asAvant l’étude, un échantillon la taille des patients évaluables dans chacun des groupes de traitement a été calculée pour fournir un% de pouvoir de rejeter l’hypothèse nulle que le nitazoxanide et le métronidazole ne sont pas équivalents après des jours de traitement, le taux de réponse au nitazoxanide est inférieur au taux de réponse du métronidazole en faveur de l’hypothèse alternative que les proportions dans les groupes sont équivalentes

Résultats

Les patients des patients qui ont été inclus chiffre, ont été assignés à recevoir du métronidazole pendant des jours, ont été assignés à recevoir nitazoxanide pendant des jours, et ont été assignés à recevoir nitazoxanide pendant des jours Les caractéristiques démographiques étaient semblables parmi les groupes de patients au moment du tableau d’inscription; la prépondérance des sujets masculins s’explique par le grand nombre de patients inscrits dans un centre médical d’Anciens Combattants. Les patients étaient malades, une proportion importante d’entre eux souffrant de conditions sévères et comorbides; % étaient alités au moment de l’inscription La sévérité de la colite à C difficile semblait également similaire dans les groupes de sujets

Figure vue grandDownload slideFlow chart montrant le nombre de patients inscrits et leur statut à chaque étape de l’étude AE, événement indésirable; CDAD, maladie associée à Clostridium difficileFigure View largeTélécharger Diapositive Diagramme montrant le nombre de patients inscrits et leur statut à chaque étape de l’étude AE, effet indésirable; CDAD, maladie associée au Clostridium difficile

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et les comorbidités pour les patients à l’entrée de l’étude, par groupe de thérapie TableauTable AgrandirDisque de téléchargement Caractéristiques démographiques et comorbidités pour les patients à l’entrée de l’étude, par groupe de thérapie

Table View largeTélécharger les caractéristiques cliniques de la colite à Clostridium difficile à l’instauration du traitement, par groupe thérapeutiqueTable View largeTélécharger Les caractéristiques cliniques de la colite à Clostridium difficile au début du traitement, par groupe thérapeutiqueLes patients inclus ont été exclus dans les premiers jours, y compris ceux du groupe métronidazole. Raisons d’exclusion: décès, autres effets indésirables, abandon de l’étude, administration par inadvertance d’autres médicaments contre le C difficile et non-conformité distribué dans les groupes Réponse au traitement La réponse au traitement a été évaluée de la manière suivante: temps de résolution des symptômes de la colite; réponse clinique complète à la fin des jours de traitement, définie comme le retour du schéma normal des selles et l’absence de fièvre, de douleur abdominale ou de leucocytose, à moins qu’une autre explication ne soit apparente; L’analyse de Kaplan-Meier du délai de résolution des symptômes chez les patients traités par le métronidazole et le traitement au nitazoxanide a montré que les courbes des médicaments se sont séparées après le premier jour et sont restées largement séparées par la suite; la différence, cependant, n’était pas statistiquement significative. P = Après des jours de traitement,% de patients ayant reçu du métronidazole avaient répondu au traitement, comparé au% de ceux ayant reçu une différence de nitazoxanide,%; % CI, – à Trente-six pour cent dans le groupe nitazoxanide et au% dans le groupe nitazoxanide ont présenté une réponse clinique après des jours de traitement, comparé au% ayant reçu du métronidazole

Figure Vue largeDownload slideLa proportion de patients ayant continué à présenter des symptômes de colite à Clostridium difficile à la fin de chaque axe horizontal de la période h La différence entre les courbes n’était pas statistiquement significative P = par analyse de Kaplan-MeierFigure Voir grandDownload slideLa proportion de patients qui a continué à présenter des symptômes de colite de Clostridium difficile à la fin de chaque axe horizontal de la période h La différence entre les courbes n’était pas statistiquement significative P = par l’analyse de Kaplan-MeierCar le traitement de la colite à C. difficile est associé à un taux élevé de récidive , la troisième méthode d’évaluation des résultats consistait à déterminer la proportion de patients restés sans symptômes quelques jours après le début du traitement. Dans les groupes de sujets, le groupe métronidazole, le groupe nitazoxanide-jour et le groupe nitazoxanide-jour, il y avait, et des cas de récidive documentée et, et des cas de Une récidive clinique a été définie comme le retour complet des symptômes, mais avec un résultat ⩾ fécale négatif pour la toxine C difficile avant le retraitement Entre le jour et le jour, les patients du groupe métronidazole, du nitazoxanide – Si ces patients sont exclus de l’analyse, les proportions de patients ayant répondu au traitement étaient de% dans le groupe métronidazole, de% dans le groupe nitazoxanide-jour et de de ceux du groupe nitazoxanide-jour P = La différence entre le résultat du nitazoxanide-jour et du métronidazole-jour était de% IC%, – à Un total de% des patients initiaux du groupe en intention de traiter est décédé en quelques jours, indiquant la gravité des maladies sous-jacentes et / ou la colite dans notre population de patients Quatre patients sont morts dans les premiers jours de l’étude le point initial de l’évaluation, et sont morts entre les jours et pour simplifier la figure, En outre, les patients qui avaient déjà été retirés de l’étude avant le jour en raison d’un événement indésirable ou d’une non-conformité sont décédés pendant la période de suivi, tout comme le patient qui n’a pas répondu au traitement le jour. Le métronidazole à et jours de traitement et le taux de mortalité à jours de traitement étaient similaires aux taux récemment rapportés pour les patients non sélectionnés avec colite C difficile [,,] Il n’y avait pas de différence de résultat lorsque les résultats des centres médicaux participants ont été comparés. le traitement n’affecte pas le résultat de la colite à C. difficile, la conception de l’étude a permis l’inclusion des patients qui ont reçu ⩽ des doses de médicaments pour l’infection à C. Aucun médicament n’a été administré à la patiente. dans le h avant l’inscription à l’étude Trois de ces patients étaient du nitazoxanide-jour gr oup, provenaient du groupe de jour nitazoxanide et appartenaient au groupe métronidazole-jour. Cette administration antérieure d’un médicament anti-C difficile ne semblait pas améliorer les résultats pour ces patients. Deux des patients traités par métronidazole par voie orale avant échec Deux patients du groupe de traitement par le nitazoxanide ayant reçu une dose orale de vancomycine ou des doses de métronidazole par voie orale avant l’inclusion dans l’étude ont répondu au traitement par des doses de nitazoxanide Ils ont été exposés à une récidive de C difficile au cours de la période de suivi. Résultats microbiologiques L’isolat de C difficile obtenu par culture de selles au moment de l’inclusion était disponible pour les patients des centres participants. La CMI médiane du métronidazole était de μg / mL. μg / mL, et la CMI médiane de la vancomycine était de μg / mL, – μg / mL l’azoxanide et le tizoxanide, les CMI médianes et les intervalles étaient les mêmes CMI médiane, μg / mL; intervalle, – tableau de μg / mL Dans les cas, C difficile a été obtenu à partir d’une culture de selles de suivi pendant ou à la fin du traitement; Aucun changement de CMI n’a été détecté lorsque le nouvel isolat a été comparé à l’isolat d’origine. Parmi ces patients, ils étaient bien sur le jour et ont maintenu leur réponse jusqu’à la fin du suivi, étaient bien sur le jour mais ont présenté une colite récidivante récidivante au cours du suivi. , était bien sur le jour et est décédé pendant le suivi, n’a pas répondu au traitement, et a connu un échec du traitement en raison du non-respect de l’administration du médicament à l’étude

TableauCalcules d’agents antimicrobiens contre le Clostridium difficileTable View largeTéléchargement des glissementsMIC d’agents antimicrobiens contre Clostridium difficileUn échantillon de commodité d’isolats initiaux de C difficile provenant du site d’étude a été soumis aux Centres de contrôle et de prévention des maladies pour le PFGE et le toxinotypage des isolats étudiés. Impulsion nord-américaine NAP-, toxinotype III, toxine binaire positive Les% restants étaient PFGE NAP-, avec représentation par ⩾ de chacun des types suivants: NAP-b, NAP-c, NAP-d et NAP autres Tous NAP-isolats étaient un toxinotype Un patient qui avait une infection récurrente au C difficile avait un isolat NAP obtenu lors du premier épisode et un isolat NAP obtenu lors du second épisode. Événements indésirables Des événements indésirables graves étaient courants dans tous les groupes de cette étude, survenant chez% des patients ont reçu du métronidazole, comparé à% de patients dans le groupe nitazoxanide et à% de patients dans le groupe nide P = La prévalence de ces événements indésirables graves reflète la gravité de la maladie sous-jacente dans la population étudiée; aucune n’a été jugée être liée au médicament de traitement Une variété d’événements indésirables non évidents a été observée dans des proportions similaires de cas dans les groupes de traitement données non montrées

Discussion

Les résultats de cette étude prospective contrôlée en double aveugle montrent que le nitazoxanide est aussi efficace que le métronidazole dans le traitement de la colite à C. Il n’y avait pas de différences significatives dans le délai médian pour la résolution des symptômes, la proportion de patients symptomatiques libre après des jours de traitement, ou la proportion de patients qui ont eu une réponse soutenue à jours chez les patients qui ont reçu le métronidazole pendant des jours, le nitazoxanide pendant des jours, ou le nitazoxanide pendant des jours Après des jours de traitement, il y avait une tendance vers les patients qui ont reçu du nitazoxanide; jours après le début du traitement, on observait une tendance à une réponse plus soutenue chez les patients traités au moins une fois par jour par le nitazoxanide, en particulier chez les patients traités par le nitazoxanide. Cependant, la taille de l’échantillon était trop petite pour démontrer des différences statistiquement significatives. étude ouverte, nous avons administré du nitazoxanide à des patients atteints de colite à C difficile qui avaient connu un échec du traitement par métronidazole. Les données non présentées dans ces cas compliqués et difficiles à traiter ont montré que les taux de réponse initiale et prolongée au nitazoxanide étaient similaires à ] et d’autres ont rapporté un traitement initial au métronidazole lors d’un premier épisode de colite à C. Dans les deux études, les taux d’événements indésirables attribuables au nitazoxanide étaient faibles et aucun effet indésirable grave n’a été attribué à ce médicament. la résistance peut être responsable de l’échec du traitement par le métronidazole [,,] En accord avec rapports d’autres laboratoires , nous avons trouvé que tous les isolats de nos patients étaient sensibles au métronidazole et à la vancomycine, ainsi qu’au nitazoxanide et au tizoxanide, à des niveaux facilement réalisables Des rapports récents montrent qu’une nouvelle souche de C difficile caractérisée comme La PNA par PFGE et le toxinotype III s’est répandue en Amérique du Nord [,,], prédominant comme cause de la colite à C. difficile dans certains centres médicaux aux États-Unis Dans l’hôpital qui a fourni le plus grand nombre de patients pour la présente étude, NAP-, toxinotype, prédominant, avec plusieurs sous-types représentés, bien qu’une minorité d’isolats étaient NAP-, toxinotype III. Ces observations soulignent la nature multifactorielle de la colite à C. difficile et apportent une preuve supplémentaire que le problème émergent n’est pas simplement un problème de la propagation épidémique d’une souche virulente nouvellement reconnueStrengths de la présente étude comprennent la conception randomisée, en double aveugle, la participation par la médecine et la prise en charge de patients manifestement malades, comme en témoigne la prévalence des comorbidités, la sévérité des symptômes au moment de l’inscription et le taux global de mortalité journalière en%. La principale limite de la présente étude est la petite taille de l’échantillon. étude, cependant, a été conçu pour montrer la non-infériorité de nitazoxanide, qu’il a réussi à faire Il ya eu quelques études randomisées, contrôlées, à double insu de tout régime de traitement pour la colite C difficile au cours des dernières années; le présent montre à nouveau un taux de guérison de moins de 10% avec les doses habituellement recommandées et la durée du traitement par métronidazole, donnant un nouvel élan à la recherche d’un traitement alternatif. Les données présentées dans cette étude, ainsi que nos résultats pour une petite La présente étude a démontré la non-infériorité du nitazoxanide. Les résultats sont suffisamment encourageants pour justifier un examen plus approfondi dans des études de plus grande envergure, en particulier à la lumière du taux de succès éventuellement plus élevé avec un traitement prolongé au nitazoxanide, c’est-à-dire des jours et des jours de traitement. Une étude plus large est actuellement en cours pour comparer le traitement par vancomycine et nitazoxanide

Remerciements

Nous remercions Angela Thompson, Charles E Kilgore, et L Clifford McDonald Centres pour le contrôle et la prévention des maladies pour PFGE et l’analyse moléculaire Cette étude a été conçue par les investigateurs supérieurs DMM et J-FRFancien soutien financier de Romark Pharmaceuticals aux centres médicaux participants a reçu une aide financière de Romark Pharmaceuticals pour sa participation aux études décrites dans cet article, et son laboratoire est financé par le financement de l’examen du mérite du ministère des Anciens Combattants; Il a également reçu un financement de Genzyme et est un conférencier pour Merck Pharmaceuticals RJH a récemment reçu un financement de recherche de Romark Laboratories, Wyeth Pharmaceuticals, et Theravance, et il est un conférencier pour Merck Pharmaceuticals HLD a reçu des honoraires pour parler au nom de Salix Pharmaceuticals et a reçu ou prévoit recevoir dans les prochains mois des fonds de recherche de l’Institut de recherche médicale de Romark, de Pharmaceuticals de Salix, d’Optimer Pharmaceuticals, et d’IOMAI Corporation AL a récemment reçu un financement de recherche de Romark Laboratories, Wyeth Pharmaceuticals, Theravance Pharmaceuticals, Ortho-McNeil Pharmaceutical Research Institute , Vertex Pharmaceuticals, Pfizer et Vicuron Pharmaceuticals J-FR est un employé de et détient une participation dans Romark Pharmaceuticals Tous les autres auteurs: no conflicts