Perspectives pour un vaccin streptococcique du groupe A: raison d’être, faisabilité et obstacles – Rapport d’un atelier de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses

Les infections dues aux streptocoques du groupe A représentent un problème de santé publique majeur dans les pays en développement comme dans les pays développés Actuellement, les méthodes de prévention disponibles sont inadéquates ou inefficaces, comme en témoigne la morbidité et la mortalité associées à cet agent omniprésent dans le monde. Par conséquent, l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses a convoqué un atelier d’experts en mars pour passer en revue les données disponibles et explorer le potentiel microbiologique, immunologique et immunologique. Les participants comprenaient des scientifiques et des cliniciens impliqués dans la recherche sur le SGA, ainsi que des représentants des organismes fédéraux des États-Unis. Centres de contrôle et de prévention des maladies, Food and Drug Administration, Departmen L’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, l’Organisation mondiale de la santé et l’industrie pharmaceutique Ce rapport résume les délibérations de l’atelier

Il existe depuis longtemps un intérêt pour le développement d’un vaccin streptococcique SAG sûr et efficace pour réduire la morbidité, la mortalité et la charge économique des maladies à SGA et leurs séquelles. Progrès en biologie moléculaire, y compris le clonage et le séquençage des génomes de plusieurs sérotypes de GAS prévalents. Les génotypes ont apporté un éclairage nouveau sur la pathogenèse des infections à SGA et ont identifié un certain nombre de facteurs de virulence comme cibles vaccinales potentielles. Comme la recherche vaccinale progresse maintenant sur plusieurs fronts, un atelier a été organisé pour préparer un plan de développement clinique des vaccins. et leur mise en œuvre en intégrant des informations scientifiques, cliniques et de santé publique. Le résumé suivant comprend les points saillants de la discussion. Le calendrier complet des réunions et la liste des participants peuvent être consultés sur le site Web des National Institutes of Health http://www.nahiaidnihgov.org/dmid/ meetings / Les infections à GAS: la charge mondiale et nationale de la maladie GAS sont associées à un spectre um de manifestations cliniques allant des infections des voies respiratoires supérieures, par exemple, la pharyngite et infections cutanées, par exemple, l’impétigo à des maladies invasives, par exemple, la cellulite, la bactériémie, la pneumonie, la fasciite nécrosante, et streptococcique syndrome de choc toxique [STSS] et les séquelles nonsuppurative par exemple, la fièvre rhumatismale aiguë [ ARF] et glomérulonéphrite un examen indépendant commandé par l’Organisation mondiale de la Santé a récemment conclu qu’un minimum de, décès par an sont imputables à GAS au niveau mondial, avec environ un tiers de ces décès, liés à la maladie invasive à SGA et le reste, lié à nonsuppurative séquelles des infections GAZ Jonathan Carapetis, Université de Melbourne, en Australie, le tableau de communication personnelle résume la charge mondiale estimée de la maladie plus que% des cas des voies respiratoires supérieures associées GAZ et infections de la peau, ARF, et glomérulonéphrite poststreptococcal surviennent dans les pays moins développés

Table View largeToile de téléchargementFardeau mondial estimé de la maladie streptococcique du groupe ATable View largeDownload fardeau mondial de la maladie streptococcique du groupe A L’impact de la pharyngite associée au SGA sur le système de santé américain est considérable La pharyngite aiguë représente un million de visites de bureau. cause bactérienne de la pharyngite aiguë, estimée être la source de% -% des cas chez les enfants et ~% des cas chez les adultes Bien que l’incidence de l’ARF aux États-Unis a diminué au cours des dernières années, au cours des Des grappes d’ARF se sont produites dans des communautés de plusieurs états et dans des camps d’entraînement de l’armée et de la marine. Un grand centre médical pédiatrique de l’Utah a signalé un total de cas d’ARF. Le GAS a récemment refait surface , entraînant l’utilisation systématique de l’antibioprophylaxie contre ces infections dans les centres d’entraînement militaires. Les infections à SGA invasives sont signalées aux États-Unis à un taux de – cas par , population, correspondant aux -, cas et – décès chaque année Des estimations récentes de la charge de manifestations graves de la maladie aux Etats-Unis suggèrent qu’environ un quart des infections invasives – ou ~ annuelles – se manifestent sous forme de fasciite nécrosante et / ou STSS Le taux de létalité de tous les cas invasifs de GAZ est de ~% et est beaucoup plus élevé pour le STSS et la fasciite nécrosante% et%, respectivement

Raisonnement

Bien que l’organisme reste uniformément sensible à la pénicilline, les méthodes actuellement disponibles de prévention de la maladie à SGA sont inadéquates. La prévention primaire de la FAI, c’est-à-dire un diagnostic rapide et un traitement de la pharyngite streptococcique aiguë, est bénéfique dans certains cas. La prévention secondaire des ARF, c’est-à-dire la prophylaxie antimicrobienne continue chez les patients qui ont subi une attaque, est rentable mais nécessite un patient et / ou une famille une infrastructure de santé publique bien développée pour assurer la fidélité et maintenir des registres Actuellement, il n’existe aucune méthode efficace de prévention des infections invasives potentiellement mortelles associées au SGA. Ces faits ont suscité un intérêt renouvelé pour le développement de vaccins. Il est intéressant de comparer l’impact de la maladie. avec celle d’une maladie associée à un agent pathogène L’incidence de la méningococcie aux États-Unis est de – cas par, population, avec un taux de létalité de% -% En comparaison, l’incidence de SGA invasif, telle que détectée par l’Active Surveillance bactérienne de base, varie de à cas par, population, avec un taux de létalité de% -% En raison de l’incidence plus élevée et le taux de létalité plus élevé, le nombre estimé de décès qui se produisent chaque année aux États-Unis en raison de Les infections à SGA sont le nombre estimé de décès dus à une infection invasive à méningocoque: un nombre moyen de décès par an dû à l’infection par le SGA, comparé aux décès par an dus à l’infection à Neisseria meningitidis. En ce qui concerne les infections à méningocoques et à SGA, le nombre prévu de cas et de décès dus à la méningococcie invasive chez les résidents des États-Unis âgés de moins de 1 an; Le nombre projeté de cas et de décès dus à l’infection par le SGA chez ce même groupe d’âge plus jeune était et, respectivement, une différence beaucoup plus importante a été notée chez les personnes âgées ⩾ ans Le nombre estimé de cas dans ce groupe était et pour N La compréhension de la pathogenèse des infections à SGA fournira des approches rationnelles pour le développement de vaccins à SGA. Cependant, les déterminants de la virulence du SGA sont aussi variés que les pathologies pathologiques, la pathogenèse et le développement des vaccins. Les streptocoques sont capables d’adhérer et de coloniser la peau, la muqueuse buccale-nasale et les amygdales et de se propager à d’autres organes. Le spectre des gènes qui codent et expriment les déterminants de la virulence par une souche est également très variable. être le produit de la transmission horizontale et des souches de sélection w Un tropisme pour la peau exprime une constellation de facteurs de virulence différente de celle des souches plus souvent responsables de pharyngite et de fièvre rhumatismale Indépendamment du tropisme tissulaire, toutes les souches de SGA doivent être efficacement transmises d’un humain à l’autre. disséminer à une niche qui fournit des nutriments et les protège contre les menaces chimiques et physiques Table est une liste partielle de protéines et de polysaccharides qui ont été démontrés pour modifier le résultat de l’infection dans divers modèles animaux; Bien que des données démontrent l’association d’anticorps opsoniques avec des taux réduits d’infection symptomatique et l’association d’anticorps mucosaux avec une diminution de l’acquisition pharyngée du SGA et une maladie symptomatique, des études supplémentaires sur les anticorps oposiques et mucosiques ont été les constructions vaccinales sont nécessaires pour optimiser les formulations de vaccins

Tableau View largeTélécharger la diapositiveGroupe A vaccins vaccinaux streptococciquesTable View largeTélécharger la diapositiveGroupe A Candidats au vaccin streptococciqueGAS manipuler habilement les défenses immunitaires innées à plusieurs niveaux Les streptocoques virulents font de grands efforts pour réguler à la baisse l’inflammation et restreindre l’activation du système du complément alternatif, qui est essentiel à la phagocytose et la destruction du GAS par la peptidase Ca associée à la surface non-hôte et les protéines M inhibent la détection et la phagocytose par les leucocytes polymorphonucléaires; d’abord, par destruction spécifique de la chimiotaxine du complément précoce, Ca , puis par le dépôt M de l’opsonine Cb restreinte aux protéines anticorps dirigés contre l’une ou l’autre protéine peut augmenter la clairance des streptocoques du nasopharynx et réduire la colonisation chez la souris. Trois de ces adhésines-M, protéine liant la fibronectine Sfb / PrtF, et la protéine liant la fibronectine FBP-ont été montré pour promouvoir l’invasion intracellulaire efficace des cellules de mammifères Deux protéines extracellulaires – inhibiteur streptococcique du complément SIC et complexe d’attaque membranaire / IgG dégradant l’enzyme de Streptococcus pyogenes MAC / IdeS – ont récemment démontré qu’elles contribuent également à la barrière phagocytaire SIC inhibe l’activation du complément et inactive les peptides antibactériens neutrophiles humains MAC / Ides , un homologue streptococcique de CDb mammifère un récepteur pour Cb et une protéase IgG, inhibe opsonop La plupart des souches ont le potentiel de produire plusieurs superantigènes extracellulaires qui activent de manière non spécifique les lymphocytes T et qui sont supposés induire une cascade de cytokines associées à STSS [,,] La cystéine protéase de l’exotoxine B pyrogénée a été associée Les études sur les mutants de l’exotoxine B pyrogène streptococcique ont produit des résultats contradictoires quant à son importance dans la dissémination tissulaire et d’autres complications systémiques modélisées chez la souris. Les interactions entre les bactéries et l’hôte qui influent sur la pathogenèse du SGA sont importantes pour le développement du vaccin. L’association de types alléliques HLA particuliers avec la sensibilité et la résistance à certaines présentations cliniques du SGA, y compris les cardiopathies rhumatismales, STSS, et necro Le mimétisme moléculaire – partage des déterminants antigéniques entre l’hôte et les antigènes du GAS – a été impliqué dans les ARF et les cardiopathies rhumatismales et a représenté un obstacle majeur au développement de vaccins. Il a été démontré que les antigènes GAS, y compris les protéines M et les hydrates de carbone du groupe A, contiennent des épitopes qui induisent des réactions croisées B et / ou T avec des antigènes tissulaires humains. Le rôle précis du mimétisme moléculaire dans la pathogenèse de l’ARF Des corrélations immunitaires avec le STSS ont été recherchées, car on sait que les exotoxines pyrogènes streptococciques, également connues sous le nom de superantigènes, stimulent les cytokines pro-inflammatoires qui jouent probablement un rôle essentiel dans les manifestations cliniques des études STSS ont montré que les patients atteints de STSS ont des taux de sérum plus faibles Ces observations sont cohérentes avec les rapports qui suggèrent un bénéfice du traitement par immunoglobuline intraveineuse chez les patients atteints de STSS sévère , mais le mécanisme spécifique d’action de l’immunoglobuline intraveineuse dans le STSS n’est pas connu

Candidats vaccinaux

Les efforts pour développer un vaccin SGA efficace et sûr se poursuivent depuis des décennies. Les vaccins précédemment testés dans des essais cliniques ont été développés sur la base des observations originales de Lancefield que les souris étaient passivement protégées contre l’infection par des antiséra de lapin contre le SGA entier. Deux études précoces, menées par Fox et ses collègues et Beachey et al , ont démontré que des vaccins contenant des protéines M purifiées provoquaient des réponses immunitaires protectrices chez l’homme. Les candidats vaccinaux actuellement étudiés ont été sélectionnés sur la base de nos connaissances sur la pathogenèse des infections à SGA et les déterminants connus de la virulence Pour des raisons de discussion, ces vaccins peuvent être classés en grandes catégories: ceux contenant des déterminants de virulence conservés parmi les différents sérotypes de GAS et ceux basés sur le type Des anticorps anti-SGA ont été mis en évidence chez plusieurs candidats vaccins qui sont exprimés par plusieurs ou tous les sérotypes. La peptidase est une enzyme exprimée par presque tous les sérotypes du GAS, ainsi que par les streptocoques des groupes B, C et G. L’immunisation des animaux avec une forme recombinante tronquée de cette protéine hautement immunogène avec des mutations dans la triade catalytique réduit significativement le nasopharynx. colonisation après provocation infections avec GAS virulent [,,] Anticorps dirigé contre Ca-peptidase inhibe le clivage de Ca, un composant chimiotactique du complément qui redirige les phagocytes vers les bactéries En outre, immunisation intranasale ou sous-cutanée avec Ca-peptidase recombinante empêche pharyngée et nasale associée colonisation des tissus lymphoïdes lorsque les souris sont infectées par plusieurs sérotypes o f GAS Deux produits extracellulaires, l’exotoxine pyrogène streptococcique A et l’exotoxine pyrogène streptococcique cystéine protéase B, sont considérés comme candidats vaccins, car ils sont produits par la plupart des souches de GAS et parce que l’immunisation avec eux a été démontrée Les patients atteints d’une maladie invasive à SGA ont des taux sériques d’anticorps neutralisants contre les superantigènes GAS plus faibles que les sujets témoins sains Bien que l’on ignore comment la vaccination avec ces superantigènes streptococciques pourrait prévenir la pharyngite, une telle immunisation pourrait empêcher Complications plus sérieuses Les autres structures de surface qui sont communes parmi plusieurs ou tous les sérotypes de GAS et qui évoquent des anticorps protecteurs chez les animaux incluent les protéines liant la fibronectine, les glucides du groupe A et les antigènes protecteurs streptococciques. Les protéines liant la fibronectine Sfb / PrtF et FBP ont été montré pour induire des réponses immunitaires protectrices dans labo Les études précédentes ont démontré que les anticorps anti-carbohydrate du groupe A sont opsoniques et protègent les souris contre les attaques létales par le GAZ Des études antérieures ont démontré que les anticorps anti-carbohydrates du groupe A sont opsoniques. Des antigènes conservés supplémentaires qui sont des candidats vaccins potentiels, tels que les lipoprotéines , sont identifiés par l’analyse de séquences génomiques. La région C-terminale de la protéine M contient les “répétitions C” et est hautement conservée parmi les figures GAS C-repeat Les peptides évoquent des anticorps muqueux qui empêchent la colonisation bactérienne et la mort subséquente chez des souris infectées par voie intranasale ou intrapéritonéale avec des sérotypes hétérologues de GAS. Les épitopes de la protéine M C-repeat ont été exprimés à la surface de l’organisme commensal Streptococcus gordonii. développé comme un véhicule de livraison de vaccin pour les études cliniques En outre, d’autres chercheurs ont montré que les épitopes w Dans la région C-repeat des protéines M évoquent des anticorps qui cross-opsonize plusieurs sérotypes de streptocoques

ng peptides N-terminaux liés dans un réseau tandem pour inclure plusieurs sérotypes dans un seul vaccin Un vaccin prototype hexavalent a été évalué chez des adultes dans un essai de phase et s’est avéré bien toléré, n’a pas induit d’anticorps à réactivité croisée et a stimulé réponses immunitaires avec une activité bactéricide Un obstacle potentiel à l’utilisation de vaccins multivalents spécifiques à la protéine M est le fait que & gt; Jusqu’à présent, les génotypes de protéines M ont été identifiés par l’analyse de la séquence génétique emm Plusieurs types de M peuvent circuler simultanément dans une communauté, et des variations temporelles et géographiques ont été observées. Un vaccin valide a été construit incluant% -% de sérotypes provoquant des infections invasives ou pharyngite, comme démontré par une surveillance récente en Amérique du Nord Ce vaccin est actuellement en cours d’évaluation clinique chez les adultes, avec des preuves à ce jour indiquant qu’il est sûr et induit des réponses immunitaires à tous les antigènes . des études épidémiologiques indiquent que la couverture vaccinale pourrait être moins complète en Asie et que la distribution des types M dans les pays en développement est limitée. Bien que des études antérieures aient suggéré que les anticorps bactéricides naturellement acquis pourraient être spécifiques de la souche [ ,], des résultats plus récents indiquent que les anticorps induits par le vaccin sont bactéricides contre La mise en œuvre des programmes vaccinaux peut être confrontée à d’autres problèmes, tels que l’émergence de nouveaux types de virus et la possibilité que des sérotypes non vaccinaux ou des génotypes d’importance clinique remplacent ceux contenus dans la mise en œuvre du vaccin aux Etats-Unis et au Royaume-Uni. Assurer qu’un vaccin soit disponible et introduit nécessite autant d’efforts et beaucoup plus d’argent que développer la science derrière le vaccin Avant de prendre la décision de développer un vaccin, les sponsors commerciaux doivent prendre en compte le besoin médical, la faisabilité scientifique et développementale, la valeur commerciale, et l’adéquation stratégique du produit avec les compétences de base et les autres programmes de l’entreprise. Les besoins médicaux comprennent la nature de la maladie, son incidence et sa gravité, et les populations concernées comprises en fonction du groupe d’âge cible et des pays du marché. ] La faisabilité scientifique inclut la connaissance de l’immunité ou de la protectio n associé à une maladie naturelle et à la composition vaccinale, connaissance des corrélats immunitaires de protection et disponibilité de modèles animaux pour l’entité pathogène à l’étude. Faisabilité développementale incluant les délais de commercialisation, les frais de recherche et développement, la propriété intellectuelle et les questions réglementaires complexité de la fabrication, complexité des études cliniques, complexité des produits et compatibilité avec d’autres vaccinsL’industrie, les donateurs et les gouvernements dépendent d’informations suffisantes pour réduire leurs risques et les encourager à faire les gros investissements financiers nécessaires pour commercialiser le nouveau vaccin et l’acheter Aux États-Unis, la probabilité d’une recommandation pour une vaccination universelle peut être critique pour aller de l’avant avec le développement de vaccins Dans certains pays moins développés comme l’Inde, il existe un potentiel de fabrication locale L’Organisation mondiale de la Santé a un processus de préqualification facilité de fabrication de vaccins esUne barrière perçue à l’approbation d’un vaccin contre le SGA aux États-Unis découle d’une interprétation du CFR, un règlement en réponse aux conclusions d’un groupe d’experts de la Food and Drug Administration des États-Unis. L’utilisation incontrôlée des antigènes du SGA dans des vaccins bactériens sans norme d’activité aux États-Unis représentait des risques inacceptables, et les licences de ces produits ont été révoquées en raison du risque que le GAS, en tant que constituant de ce groupe particulier de stimuler les réponses immunitaires de l’hôte qui pourraient déclencher une ARF ou d’autres séquelles indésirables. De plus, il n’y avait aucune preuve de leur efficacité pour les indications étiquetées, qui étaient largement utilisées à des fins thérapeutiques pour diverses conditions cliniques. pour mieux comprendre la puissance et la réactivité croisée des vaccins candidats contre le GAS. mimétisme moléculaire potentiel entre les antigènes vaccinaux et les tissus hôtes pourrait inclure une série d’études, telles que des recherches d’homologie utilisant GenBank, des tests in vivo dans des modèles animaux tels que les observations cliniques, la chimie sérique, les analyses hématologiques et l’examen histopathologique des tissus animaux tels que le cerveau; le cœur, les reins et les tests in vitro, par exemple les études immunologiques visant à exclure, dans la mesure du possible, les anticorps réagissant de manière croisée avec les tissus humains. La Food and Drug Administration des États-Unis s’efforce de révoquer le CFR

Où allons-nous à partir d’ici

Les questions scientifiques et de développement de base nécessitant une exploration plus détaillée ont été évoquées ci-dessus. En supposant que des vaccins SGA sûrs et efficaces puissent être développés, il reste Le fardeau socio-économique, la demande publique et les besoins de santé publique d’un vaccin contre le SGA varient d’un pays à l’autre. Dans les pays industrialisés, la perturbation de la vie familiale et la nécessité de visites médicales associées à la pharyngite Les inquiétudes suscitées par des présentations rares mais dévastatrices, comme la fasciite nécrosante et le STSS, pourraient être des facteurs déterminants du développement d’un vaccin. Un avantage sociétal majeur résulterait probablement d’une réduction marquée du nombre d’ordonnances antimicrobiennes pour les symptômes de maux de gorge. fardeau des soins de santé liés aux maladies cardiaques rhumatismales, y compris la voiture chirurgies diac, sur les budgets limités des soins de santé Bien que la pharyngite ne soit pas souvent une cause de visites chez le médecin dans ces pays, les médecins sont conscients que la pharyngite peut entraîner une cardiopathie ischémique et une cardiopathie rhumatismale. condition sine qua non d’un vaccin efficace dans le monde en développement On espère qu’un tel vaccin empêchera également les infections cutanées à SGA, y compris la pyodermite et sa séquelle, la glomérulonéphrite aiguë associée à la pyodermie. Des ressources financières considérables seront nécessaires de la part de l’industrie et des gouvernements. Il est donc important d’encourager la recherche en augmentant les risques scientifiques et financiers. documenté et qui sont représentatifs des lieux où vaccin w La sensibilisation du public à la morbidité et la mortalité associées aux maladies à SGA, ainsi que leur impact économique, aideront à accroître l’acceptation et à fournir un niveau connu de demande et d’utilisation du vaccin. exige que les universités, l’industrie, l’Organisation mondiale de la santé et les organismes américains, par exemple les National Institutes of Health, les centres de contrôle et de prévention des maladies et la Food and Drug Administration lancent, poursuivent et élargissent leurs efforts de collaboration pour promouvoir les activités visant à accélérer le développement et mise en œuvre de vaccins Les discussions et les recommandations issues de cette réunion constituent des plateformes de progrès et présentent des perspectives optimistes pour les vaccins GAS à l’horizon

Remerciements

Nous remercions toutes les personnes qui ont donné leur temps libre pour participer à l’atelier NIAID de l’Institut National des Allergies et des Maladies Infectieuses qui a servi de base à ce manuscrit. Nous remercions également Deborah Bueltemann pour son aide dans la préparation du manuscrit. , Département de la Santé et des Services Humains DHHS, et NIAID, National Institutes of Health, DHHS PPC est soutenu par une subvention du NIAID ROAI-JBD est soutenu par des subventions de NIAID RAI- et UAI- et du Département des Affaires des Anciens Combattants Conflits d’intérêts potentiels PPC et l’Université du Minnesota ont des accords financiers et de recherche avec Wyeth Vaccines pour développer un vaccin contre la maladie streptococcique du groupe A JBD reçoit un soutien de recherche de ID Biomedical, possède des actions dans l’entreprise et est l’inventeur de certaines technologies de vaccin streptococcique qui ont été autorisés par l’Université du Tennessee Research Foundation et le Departmen t d’Anciens Combattants à ID Biomedical Tous les autres auteurs: aucun conflit