Repenser la prévention de l’infection par le VIH

Recherche sur la prévention du virus de l’immunodéficience humaine L’infection par le VIH est à un tournant décisif Des défis méthodologiques majeurs ont été relevés pour réaliser des essais de prévention et, l’un après l’autre, des interventions biomédicales prometteuses n’ont pas réussi à réduire l’incidence du VIH. Des progrès peuvent être réalisés à court terme La modélisation mathématique indique que de nouvelles stratégies, «test et traitement» et prophylaxie pré-exposition pourraient avoir un impact majeur sur l’incidence de l’infection au VIH. Nos espoirs seront-ils justifiés? stratégies de prévention des antirétroviraux et d’autres nouvelles options pour réduire l’incidence de l’infection à VIH à court terme En maximisant le potentiel des interventions existantes, en développant d’autres stratégies efficaces et en les combinant de manière optimale, nous avons l’occasion de: ramener l’épidémie de VIH sous contrôle

Le virus de l’immunodéficience humaine VIH-épidémie reste incontrôlable malgré les efforts intenses des cliniciens, scientifiques, spécialistes de la santé publique, activistes et autres depuis près de décennies Des progrès spectaculaires ont été enregistrés, en particulier dans le traitement antirétroviral. L’ONUSIDA estime qu’il y a eu un million de nouvelles infections par le VIH et un million de décès dus au SIDA dans certaines régions, compensées par des augmentations dans d’autres régions . En Amérique du Nord, en Europe occidentale et en Australie, La recherche sur la prévention de l’infection par le VIH se trouve à un tournant décisif Des défis méthodologiques majeurs ont été relevés dans la réalisation d’essais de prévention Une récente étude a montré que seulement des essais randomisés d’interventions prometteuses pour la transmission sexuelle ont rapporté une réduction de l’acquisition du VIH En dehors de la circoncision masculine, les interventions médicales se sont avérées efficaces: le vaccin RV ALVAC / AIDSVAX, qui présente un bénéfice transitoire modeste et dont la mise en œuvre n’est pas recommandée, et le traitement des infections sexuellement transmissibles curables, qui n’a pas été reproduit dans d’autres essais. que des progrès peuvent être réalisés à court terme La modélisation mathématique indique que de nouvelles stratégies, «test et traitement» et prophylaxie pré-exposition PrEP, pourraient avoir un impact majeur sur l’incidence de l’infection VIH CAPRISA, le premier essai de PrEP résultats, ont trouvé que le% ténofovir gel appliqué par voie intravaginale avant et après le coït réduit l’acquisition du VIH de% en général Est-ce que nos attentes pour ces stratégies seront satisfaites Y at-il d’autres options qui devraient également être considérées

TRAITEMENT EN TANT QUE PREVENTION

ection chez les UDI de drogues injectables; Coefficient de corrélation de Spearman,; P = Malgré les limitations des associations écologiques, il est plausible qu’une diminution de la charge virale de la communauté due à une augmentation de la TAR ait contribué à la diminution observée de l’incidence. Ces études ont confirmé ces résultats dans une méta-analyse récente des études de cohortes. était inférieur chez les couples dont le partenaire recevait un traitement antirétroviral vs cas par année-personne D’autres données indiquent le succès du traitement antirétroviral maternel pour la prévention de la transmission mère-enfant L’essai clinique de phase III randomisé unique l’hypothèse chez les couples discordants, HPTN, est toujours en cours sur des sites en Afrique, en Inde, au Brésil et en Thaïlande Un certain nombre de groupes ont modélisé les données disponibles et ont rapporté qu’une stratégie de test et de traitement considérablement élargie pourrait avoir un impact majeur. Incidence de l’infection par le VIH [-,] Un modèle précoce a suggéré que le traitement antirétroviral pourrait potentiellement “éradiquer” l’épidémie de VIH si on l’appliquait largement pendant une période assez longue. Cependant, les auteurs ont également constaté que le résultat était sensible au niveau de risque de VIH. Si le traitement conduisait à une «désinhibition» et que les comportements à risque augmentaient de%, un bénéfice significatif au niveau de la population était peu probable. [En utilisant des données d’Afrique du Sud, ils ont rapporté que si toutes les personnes sont testées pour le VIH une fois par an et que toutes les personnes ayant des résultats positifs commencent et maintiennent immédiatement un TAR efficace à vie, l’incidence pourrait être être réduit à & lt; Les hypothèses majeures de ce modèle incluent que toute transmission se fait par sexe hétérosexuel, que les taux d’absorption et d’observance sont extrêmement élevés, que l’ART réduit la transmission, le traitement est associée à ≥ une intervention de prévention qui réduit collectivement l’incidence en%, qu’une résistance significative aux médicaments n’émerge pas et que les taux d’échec du traitement sont faibles% par an Malheureusement, beaucoup de ces hypothèses sont actuellement inaccessibles dans le monde réel. d’utilisation réelle, notre meilleure estimation actuelle de l’efficacité de l’ART est un% de réduction de la transmission, pas% Une autre hypothèse clé du modèle Granich et al , que les infections aiguës représentent seulement% de toutes les nouvelles transmissions, ne peut pas s’appliquent dans de nombreux contextes Hollingsworth et al ont montré que% est une bonne estimation pour les populations où la monogamie en série est la règle, mais s’il y a une partie substantielle Étant donné que les infections récentes ne seraient pas détectées par des tests annuels, de nombreuses transmissions ne seraient pas découragées. Dodd et al ont montré que le mélange des partenaires et d’autres paramètres épidémiologiques pouvaient avoir une influence majeure sur les infections poussée dentaire. Impact global des programmes de test et de traitementPeut-être que la plus grande question à se poser concernant la stratégie «tester et traiter» de Granich et al est «Pouvons-nous la mettre en œuvre»? C’est crucial, car il est clair que la plupart des nouvelles transmissions peuvent être attribuées à des personnes qui ignorent leur statut VIH Aux États-Unis, où les tests d’opt-out sont maintenant pratiqués dans de nombreux états, les Centers for Disease Control et La prévention estime que% de toutes les personnes séropositives, y compris les personnes âgées de moins de un an, ne sont pas conscientes de leur statut infectieux Dans certaines parties de l’Afrique subsaharienne, ≥% des personnes infectées ne sont pas conscients Le lien avec les soins et le début du traitement sont également des défis majeurs Certaines personnes hésitent à accepter leur diagnostic et reçoivent des soins. D’autres ne sont pas traitées car le prestataire ne croit pas que le patient suivra un traitement. Ne pas accepter en raison de préoccupations au sujet de la toxicité, du coût ou de la stigmatisation potentielle des médicaments si leur employeur, leur famille ou leurs amis apprennent qu’ils prennent des médicaments contre le sida. Moins de% des personnes séropositives choisissent de prendre des antirétroviraux. États, on estime que la proportion de personnes séropositives qui sont prises en charge et qui ont une charge virale; Le nombre de copies / mL est aussi bas que% Figure Parmi ceux qui sont au courant de leur statut, seulement ~% ont été reliés avec succès aux soins, c.-à-d. qu’ils ont été vus au moins une fois au cours des derniers mois. & lt; copies / mL [,,] La proportion de personnes recevant des charges virales indétectables peut avoir augmenté au cours des dernières années en réponse à l’amélioration de la tolérabilité et de la durabilité des traitements antirétroviraux plus récents, mais on ne sait pas s’il y a eu l’adoption du traitement Il est également trop tôt pour savoir dans quelle mesure ces taux seront affectés par les récents changements dans les lignes directrices du Département de la Santé et des Services Humains des États-Unis, qui encouragent le traitement antirétroviral

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Cascade de test, de lien et de traitement Lacunes limitant l’impact du virus de l’immunodéficience humaine Dépistage du VIH et traitement sur l’atteinte de la suppression virale Données de [,,,] Figure View largeTélécharger diapositive Cascade de test, de lien et de traitement L’impact du virus de l’immunodéficience humaine Le dépistage du VIH et le traitement de la suppression virale Les données de [,,,] Il existe donc une marge d’amélioration considérable dans nos efforts actuels de dépistage et de traitement, et donc une opportunité majeure de réduire VIH- Une étude lancée aux États-Unis, HPTN «Test, Link, Care Plus», examinera ces lacunes et évaluera la faisabilité d’un test amélioré, du lien avec les soins et de la stratégie de traitement Des études similaires sont également prévues Pour les autres populations et contextes En résumé, des données substantielles suggèrent que l’incidence de l’infection par le VIH peut être réduite par la mise en œuvre d’une stratégie de test, de liaison et de traitement. Nous devons également protéger les personnes non infectées à haut risque contre l’acquisition du VIH. Cela signifie une mise en œuvre plus large des interventions existantes, telles que la circoncision, la sécurité des transfusions sanguines et des injections, l’utilisation du préservatif. , stratégies comportementales fondées sur des données probantes et interventions structurelles En outre, une autre stratégie de «traitement pour la prévention», la PPrE, est très prometteuse.

PRÉPARATION

Cinq essais cliniques en cours examinent l’impact du ténofovir par voie orale et / ou vaginale ou de l’emtricitabine-ténofovir Truvada; Les résultats d’un essai d’efficacité récemment achevé, CAPRISA, ont maintenant été rapportés La plupart de ces essais évaluent la posologie quotidienne, mais d’autres études en cours ou prévues évaluent également la faisabilité de diverses stratégies de dosage intermittent

Tableau View largeDownload slideOngoing Phase II et III Virus de l’Immunodéficience Humaine Prophylaxie du VIH-Preexposition Essais d’efficacité Modifié à partir de Table View largeDownload slideOngoing Phase II et III Virus de l’immunodéficience humaine Prophylaxie du VIH-Preexposition Essais d’efficacité Modifié de L’enthousiasme initial pour la PrEP était positif Les études d’efficacité ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir sont concentrés dans les sécrétions génitales humaines La modélisation mathématique a révélé que jusqu’à un million de nouvelles infections à VIH pourraient être évitées en Afrique subsaharienne au cours des années si la PrEP est efficace. et ciblée sur les personnes les plus à risque Bien que l’efficacité de la PrEP topique dans CAPRISA soit bien inférieure à ce niveau , elle a établi une «preuve de concept» pour l’approche. L’acceptabilité, l’observance et d’autres facteurs En outre, identifier toutes les personnes à haut risque de contracter l’infection par le VIH De plus, comme pour d’autres interventions de prévention, la désinhibition de la compensation des risques pourrait réduire considérablement ses bienfaits chez certaines personnes . Nous devons également reconnaître que, même si la PrEP est très efficace. Efficace, il ne peut pas être évité comme un préservatif Indépendamment de la question de savoir si la toxicité du médicament est préoccupante, le potentiel de pharmacorésistance de ceux qui contractent la PrEP nécessitera une surveillance étroite. De plus, la rentabilité de la PrEP diminuera rapidement. avec le niveau de risque Compte tenu de ces facteurs, si un rapport bénéfice / risque favorable est trouvé pour la PrEP, sa mise en œuvre risque d’être limitée, au moins au départ, aux personnes fortement motivées et à haut risque ayant accès à des services de surveillance. On évalue actuellement les limites attendues de ces limites Une approche pipeline est en cours d’élaboration pour identifier et développer de nouveaux agents PrEP la demi-vie, atteindre des concentrations élevées dans les tissus cibles, avoir un seuil élevé de résistance et avoir d’autres propriétés idéales. Un agent PrEP à action prolongée, par exemple, pendant ≥ semaines, pourrait ressembler à une recherche de prévention ultime. objectif: un vaccin VIH sûr et efficacePour l’avenir prévisible, la PrEP, comme les stratégies de test, de liaison et de traitement, ne devrait pas servir de stratégie de prévention autonome. Nous avons donc clairement besoin de programmes de recherche en cours pour identifier la combinaison la plus efficace. Par exemple, dans certains contextes en Afrique subsaharienne, cela pourrait inclure une stratégie de dépistage améliorée, la circoncision masculine, le traitement des personnes infectées par le VIH, et si elle est jugée sûre et efficace, l’administration de ou PrEP orale pour le partenaire non infecté chez les couples sérodiscordants Les interventions structurelles et comportementales sont également essentielles, en particulier les stratégies visant à optimiser l’adhérence et à éradiquer la stigmatisation et la discrimination

PRÉVENTION DE LA COMBINAISON

En, l’ONUSIDA a publié un appel en faveur d’une riposte élargie au VIH et a énuméré les actions à entreprendre, dont les interventions de prévention . Les preuves de la meilleure combinaison de ces interventions pour une population et un environnement donnés étaient extrêmement limitées. est maintenant largement reconnu que les programmes de prévention du VIH doivent incorporer des stratégies biomédicales, comportementales et structurelles Mais comment combiner différentes interventions de prévention d’une manière qui a un impact maximal? Dans le cadre d’une initiative actuelle, des équipes multidisciplinaires composées d’épidémiologistes les modélisateurs mathématiques, les scientifiques comportementaux et biomédicaux et les experts en conception et mise en œuvre de la recherche clinique VIH élaborent des programmes de prévention pour des populations et des milieux spécifiques. Les projets actuels ciblent les couples sérodiscordants, les ménages, les personnes infectées par le VIH et tout un village. tous en Afrique subsaharienne; Les CDI en Europe de l’Est; Le VIH Prevention Trials Network développe également des interventions de prévention combinées pour diverses populations et différents contextes L’approche du package de prévention combine des interventions individuelles avec une efficacité connue dans une stratégie de combinaison prédite par la modélisation mathématique Efficacité accrue La modélisation est utilisée parce que l’alternative principale, un plan factoriel par étapes, nécessiterait deux essais ou plus et prendrait beaucoup plus de temps et de ressources. Si de nouvelles interventions devenaient disponibles entre-temps, d’autres tests pourraient être nécessaires et retarder les essais cliniques Des études sur les paquets de prévention sont nécessaires pour démontrer l’acceptabilité et l’adhésion avant que des tests à grande échelle soient réalisés. Parallèlement, la science de la mise en œuvre peut être utilisée pour obtenir des informations sur les programmes actuels de prévention du VIH incorporant de multiples interventions. Fonds et PEPFAR de Les essais cliniques des nouvelles interventions de prévention du VIH doivent également se poursuivre. En plus des vaccins, des microbicides vaginaux et de la PrEP par voie orale, les chercheurs doivent également s’efforcer d’utiliser ces informations pour accroître l’efficacité des programmes de prévention. examinent les microbicides rectaux, les anneaux vaginaux à libération lente, la thérapie assistée par médicaments pour les UDI et d’autres produits et stratégies. Cependant, le progrès a été ralenti par toute une série de défis méthodologiques aux essais de prévention du VIH. recherche

LES DÉFIS DE LA RECHERCHE SUR LA PRÉVENTION DU VIH

Un récent rapport de l’Institute of Medicine a énuméré les défis méthodologiques auxquels sont confrontés les essais biomédicaux de prévention du VIH inclus la détermination précise de l’incidence de l’infection par le VIH dans la population étudiée, l’observance du traitement, le comportement à risque et la rétention des participants. Le rapport mentionne également la nécessité d’identifier les marqueurs de substitution pour l’infection et l’activité du produit et de développer des modèles d’essais pouvant être utilisés pour comparer plus efficacement les interventions actives.Un test précis d’incidence du VIH est nécessaire pour déterminer si un essai de prévention est réalisable. population, c.-à-d. si l’incidence de référence est suffisante pour obtenir des résultats statistiquement significatifs, pour évaluer les résultats d’incidence dans les essais de prévention randomisés en grappes communautaires et pour évaluer l’efficacité globale d’un programme de prévention combiné au niveau de la population. dans une fenêtre connue id-période Les analyses actuelles sont d’une valeur incertaine car elles ont généralement été testées sur un nombre relativement faible de spécimens provenant d’une gamme étroite de sources, principalement le clade B Lorsqu’elles sont appliquées en milieu clinique, elles sont surestimées. le nombre d’infections récentes Cela peut être contré en utilisant un second test d’incidence et en excluant les cas anciens et suppresseurs d’élite par l’histoire clinique, le VIH-ARN et / ou le nombre de cellules CD , mais cette approche rapidement Le développement de tests d’incidence plus simples et plus rentables avec une plus grande spécificité est donc une priorité urgente. L’adhésion est également un défi majeur Dans un essai de microbicides qui n’a pas démontré son efficacité, une mesure objective d’adhérence a révélé que le produit était utilisé en moyenne. % du temps – moins de la moitié du taux autodéclaré de% Dans un autre essai examinant si le traitement suppressif de l’herpès simplex vir l’infection pourrait réduire l’incidence de l’infection par le VIH, le taux médian d’adhérence était de & gt;% mesuré par le nombre de comprimés, mais seulement% des échantillons d’urine des femmes randomisées contre l’agent actif, l’acyclovir, présentaient des concentrations détectables L’adhésion incomplète tend à biaiser les évaluations de l’efficacité vers le zéro, rendant plus difficile la détection d’un effet de prévention si, en fait, il en est de même pour un certain nombre d’autres défis méthodologiques à la recherche sur la prévention du VIH. ont cité les principales raisons de la «dilution d’efficacité» dans les essais randomisés et contrôlés par placebo sur les microbicides vaginaux: adhérence incomplète, délai de «retrait» du produit de l’étude, par exemple, grossesse, pénétration anale et gel placebo comme dans l’essai CAPRISA de% ténofovir gel utilisé par voie intravaginale avant et après le coït, les femmes les plus adhérentes avaient des taux de protection plus élevés que les femmes moins adhérentes La compensation des risques peut aussi être un défi important Nous On peut prédire que chaque fois que certains participants achèveront les interventions de prévention qui leur ont été assignées, ils se souviendront de leur vulnérabilité et réduiront leur prise de risque. D’autres peuvent conclure qu’ils sont protégés et augmentent leurs risques, même s’ils ont été avisés autrement. qui nous permettent de prédire comment les différentes personnes réagiront dans ces contextes pourraient nous aider à développer et à cibler des interventions comportementales plus efficaces. En outre, comme d’autres recherches nous permettent de mesurer plus précisément l’observance, la prise de risque et les variables connexes, nous pouvons commencer à Ajuster ces facteurs dans la conception et l’analyse de nos essais de prévention. La recherche au stade de la mise en œuvre sera également cruciale pour optimiser nos stratégies de prévention pour chaque population et chaque contexte. Le succès est clairement la responsabilité des fournisseurs et des clients. Par exemple, une étude récente indique que même lorsque les patients sont Au risque de complications potentiellement mortelles telles que les emboles, seulement environ la moitié peut être prescrite anticoagulants La sous-utilisation des ARV chez les personnes séropositives a également été rapportée, en particulier chez les UDI Taux d’observance des traitements à long terme De même, une intervention de prévention avec% d’efficacité dans un essai clinique pourrait seulement réduire l’incidence du VIH de% en pratique% × [couverture] × [adhérence] à moins que d’autres des stratégies pour augmenter la couverture et améliorer l’adhésion sont mises en œuvre

CONCLUSIONS

Finalement, la prévention est un engagement que les individus font à eux-mêmes et aux autres Pour réussir, nous devons fournir la combinaison la plus efficace d’interventions biomédicales et comportementales possibles pour chaque population et milieu. Nous devons également promouvoir des changements structurels complémentaires, particulièrement ceux qui augmentent l’accès. aux services, réduire les coûts et réduire la stigmatisation et la discrimination L’accent doit être mis sur la santé et le bien-être des individus, pas seulement sur les objectifs de santé publique. Lorsque toutes ces interventions sont en place, on peut s’attendre à diminution progressive et durable de l’incidence de l’infection par le VIH Nous devons toutefois reconnaître que le financement de la prévention du VIH sera rarement suffisant pour mettre pleinement en œuvre une stratégie idéale. L’efficacité doit également être prise en compte pour identifier la combinaison d’interventions impact Hecht et al ont appelé cela le scénario «choix difficiles pour la prévention» Cela nécessite une planification minutieuse En conclusion, une stratégie de recherche préventive plus complète et mieux coordonnée incluant la recherche fondamentale, les essais cliniques et la mise en œuvre de la science est urgente. En optimisant le potentiel des stratégies de test, de liaison et de traitement; développer d’autres interventions et stratégies efficaces; et en les combinant de manière optimale avec des interventions éprouvées, telles que la prévention de la transmission mère-enfant et la circoncision masculine, nous avons l’opportunité de maîtriser l’épidémie de VIH.

Remerciements

Soutien financier National Institutes of Health AUI à SHVPotentiel de conflits d’intérêts SHV a été consultant pour Pfizer et Mead-Johnson au cours de l’année passée DNB et CWD: pas de conflits