Retraitement réussi du virus de l’hépatite C chez des patients co-infectés par le VIH et ayant rechuté après des semaines de lédipasvir / sofosbuvir

Nous avons évalué l’efficacité et la tolérance du lédipasvir / sofosbuvir plus ribavirine pendant des semaines chez des patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine / virus de l’hépatite C récidivant après des semaines de traitement par ledipasvir / sofosbuvir. Patient rechuté à la semaine de post-traitement Ces résultats suggèrent une thérapie de sauvetage efficace pour les patients pour lesquels un traitement antiviral à action directe a échoué. Enregistrement des essais cliniques NCT

Co-infection par le VHC / VIH, agents antiviraux à action directe, inhibiteur de la NSB polymérase du VHC, retraitement, résistance aux ANS La thérapie entièrement orale et sans interféron améliore considérablement la prise en charge du VHC du virus de l’hépatite C ces dernières années. de% sont disponibles pour la plupart des patients, même ceux ayant des caractéristiques historiquement associées à une mauvaise réponse au traitement. Cependant, pour ceux qui n’obtiennent pas de réponse virologique soutenue, les options de traitement restent incertaines L’émergence d’une résistance NSA durable Les patients ayant besoin d’un retraitement, les combinaisons optimales d’AAD antiviraux à action directe, la durée de la thérapie de sauvetage et le rôle de la ribavirine sont inconnues. Dans l’essai de phase ION, le virus de l’immunodéficience humaine (VHC) et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) co-infectés par le lédipasvir / sofosbuvir pendant des semaines présentaient un taux de RVS de Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de semaines de lédipasvir / sofosbuvir et de ribavirine à base de poids chez des patients ayant présenté une rechute virologique du VHC.

Méthodes

Conception de l’étude et participants

Cette sous-étude de retraitement en ouvert a été menée sur des sites aux États-Unis. Nous avons recruté des patients ayant une co-infection VIH / VHC avec un échec virologique après traitement par ledipasvir / sofosbuvir dans l’étude ION- dans les jours suivant l’échec virologique confirmé. NCT Un patient ayant eu une rechute virologique après un traitement complet en ION- n’a pas été inclus dans cette étude en raison d’un carcinome hépatocellulaire. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé avant toute procédure d’étude. L’étude a été menée conformément aux principes de la Déclaration de Helsinki et la bonne pratique clinique

Procédures d’étude

Tous les patients ont reçu le comprimé à association fixe de lédipasvir / sofosbuvir une fois par jour, plus le ribavirin en mg basé sur le poids chez les patients ayant un poids corporel de & lt; En séquençant les régions NSA et NSB de l’ARN du VHC à l’aide de la technologie MiSeq DDL Diagnostic Laboratory, Rijswijk, Pays-Bas, a été réalisée chez tous les patients avant le traitement primaire et au moment de l’échec virologique dans l’étude primaire, et au moment de l’échec virologique dans la sous-étude de re-traitement. La présence de variants a été évaluée par des coupures de dosage de séquençage profond de% des populations virales NSA RAVs, définis comme ceux qui confèrent une sensibilité réduite au lédipasvir in vitro, comprennent des substitutions spécifiques aux positions suivantes: KG / N / R, MA / G / T, QE / G / H / L / K / R / T, LI / F / M / V, PL, SF, HD, AK / T et YC / F / H / N / S pour le génotype a et LI / F / M / V, PL, PD, AK et YC / H / N / S pour le génotype b Les RAV NSB incluent les substitutions spécifiques aux positions suivantes: ST, NT, LF, ST, tous les variants S autres que T, ML / I, LV / I / F et VA / IAll ont été évalués pour la sécurité par phys examen clinique et en examinant les événements indésirables et les analyses cliniques en laboratoire des échantillons de sang le premier jour du retraitement, au bout de semaines,,,, et pendant le traitement, et à la fin du traitement

Analyses statistiques

L’analyse statistique a été réalisée sur tous les patients inscrits et traités Les données de sécurité ont été évaluées de manière descriptive Des tests d’hypothèses statistiques formels n’ont pas été réalisés

RÉSULTATS

Les caractéristiques de base

Neuf patients ont été inclus et ont terminé le traitement de l’étude Tableau Tous les patients étaient noirs, avaient un génotype ILB non-CC et recevaient des schémas antirétroviraux avec un ARN VIH inhibé Ils présentaient un nombre médian de CD initial de cellules / μL intervalle interquartile, – cellules / μL L’âge était de plusieurs années, les hommes étaient de sexe masculin et le génotype était une infection. Deux patients présentaient une cirrhose. Le délai médian entre l’échec virologique de l’étude primaire et l’administration de l’étude de retraitement était de quelques jours. Les logiques d’antirétroviraux du VIH étaient les mêmes que dans l’étude primaire, et comprenaient le ténofovir et l’emtricitabine, soit: log UI / mL, soit log UI / mL, soit log UI / mL. efavirenz n = ou raltégravir n =

Tableau Caractéristiques des patients au début et au début du retraitement, variantes associées à la résistance et résultats du retraitement Caractéristiques des patients au début et au début du retraitement des RAV à: Retraitement Résultat Pt Âge Sexe IMC GT Cirrhose ILB Système antiviral Nombre de CD , cellules / mL ARN du VHC, log IU / mL rechute Rechute de rechute Basculement BL Retext BL Retext M a Non CT EFV FTC TDF Aucune Aucune … SVR F a Oui CT RAL FTC TDF Aucune Aucune … SVR M a Non TT EFV FTC TDF LM & gt;% HD% LM & gt;% HD% .. https://sildenafilfr.com. SVR M a Non TT EFV FTC TDF YF% YN% YN% … SVR M a Non TT RAL FTC TDF LM% JN% LM% JN% … SVR M a Non TT EFV FTC TDF Aucune YN & gt;% … SVR F b Oui TT EFV FTC TDF Aucune LV & gt;% … SVR M b Non TT EFV FTC TDF YH & gt;% LI% YH & gt;% … SVR M a Non CT EFV FTC TDF Aucune LM>% LM% LV% Rechute PT semaine Caractéristiques des patients au départ et début du retraitement RAV à: Re-traitement Résultat Pt Âge Sexe BMI GT Cirrhose ILB Antiviral Regimen Nombre de CD, cellules / mL d’ARN du VHC, log IU / mL rechute rechute Rechute BL Retxt BL Retext M a Non CT EFV FTC TDF Aucune Aucune … SVR F a Oui CT RAL FTC TDF Aucune Aucune … SVR M a Non TT EFV FTC TDF LM & gt; % HD% LM & gt;% HD% … SVR M a Non TT EFV FTC TDF YF% YN% YN% … SVR M a Non TT RAL FTC TDF LM% YN% LM% YN% … SVR M a Non TT EFV FTC TDF Aucune YN & gt;% … SVR F b Oui TT EFV FTC TDF Aucune LV & gt;% … SVR M b Non TT EFV FTC TDF YH & gt;% LI% YH & gt;% … SVR M a Non CT EFV FTC TDF N un L M M% L M% L V% Relapse PT Semaine Abréviations: BL, ligne de base; IMC, indice de masse corporelle; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; GT, génotype; VHC, virus de l’hépatite C; Pt, patient; PT, post-traitement; RAL, le raltégravir; RAV, variante associée à la résistance; Retxt, re-traitement; RVS, réponses virologiques soutenues des semaines après la fin du traitement; TDF, fumarate de ténofovir disoproxil View Large Sept des patients avaient des RAVs NSA détectés au moment de la rechute en utilisant un séquençage profond avec une coupure de dosage de%, y compris LM / V / I, HD et YN / H Tableau Quatre des patients avaient des RAV NSA à l’entrée de l’étude primaire qui étaient encore présents au moment de la rechute virologique, et les patients avaient des RAV NSA nouvellement émergents Aucun patient n’avait le variant ST associé à la résistance phénotypique au sofosbuvir

Efficacité

À la semaine du retraitement, tous les patients avaient l’ARN du VHC & lt; UI / mL cible non détectée Aucun patient n’a connu de percée virologique ou de non réponse Parmi les patients recrutés et traités,% ont obtenu des RVS semaines après la fin du traitement RVR Tableau 6 des patients% avec NSA RAV au moment de la rechute dans l’étude primaire atteint SVR Le patient qui a présenté une rechute virologique par semaine après le traitement était un homme noir âgé de neuf ans. Ce patient ne présentait pas de RAV initial à l’entrée dans l’étude primaire. Au moment de la rechute dans l’étude primaire, le NSA RAV LM ' rechute après le retraitement, le patient a été observé avec LM% et LV% Après le retraitement, ce patient avait le variant de LF NSB sofosbuvir en émergence du traitement en% de la population virale. Le patient était adhérent aux médicaments de l’étude tel que mesuré par nombre de pilules lors des visites d’étude

sécurité

Supplémentaire Tableau Quatre patients ont nécessité une modification ou une interruption de leur dose de ribavirine Aucun patient n’a confirmé un taux de retour du VIH confirmé par un virus viral> VIH / type d’ARN du VIH ≥ copies / ml, et les numérations cellulaires CD ont été confirmées. stable au traitement

DISCUSSION

Dans cette étude ouverte de patients co-infectés par le VHC / VIH qui ont récidivé après des semaines de lédipasvir / sofosbuvir dans l’essai ION,% des patients ont obtenu une RVS après des semaines de traitement avec l’association fixe de lédipasvir / sofosbuvir plus ribavirine. n’a pas été identifié comme un facteur contribuant à la rechute virologique des patients dans l’étude primaire ou dans la sous-étude actuelle. Par conséquent, nous ne croyons pas qu’une meilleure adhésion au traitement de retraitement explique le résultat. La présence de RAVs en particulier dans la NSA Dans cet essai, des patients ayant des RAV au NSA au moment de la rechute de l’étude primaire ont obtenu une RVS après un nouveau traitement. Bien que la petite taille de l’échantillon exclue toute conclusion définitive concernant l’effet de la résistance aux AINS sur la réponse à ce régime, le résultat suggère Nous avons utilisé un pourcentage de coupure pour l’identification des RAV NSA. Il est important de noter que les RAV spécifiques identifiés dans nos rechuteurs sont bien établis. La pertinence de ces résultats peut aller au-delà de la co-infection VIH / VHC Bien que la confirmation dans de plus grandes populations soit nécessaire, ces résultats suggèrent que le traitement des patients NSA ayant un régime contenant un inhibiteur NSA est faisable, particulièrement si la durée est prolongée et si la ribavirine est ajoutée. L’évaluation préalable des semaines de traitement de sauvetage par ledipasvir / sofosbuvir dans des rechutes antérieures comparé à ou semaines de lédipasvir / sofosbuvir chez des patients monoinfectés par le VHC suggère que le traitement plus long sans ajout de ribavirine est insuffisant. % chez les patients sans RAV NSA de référence et% chez ceux avec des RAV de base NSA On a montré que la ribavirine diminuait Dans l’étude PROTASE Inhibition for Viral Eradication – étude de l’inhibiteur de la protéase NS télaprévir plus peginterféron, le taux de percée du VHC due aux RAV était de% chez les patients recevant le télaprévir et le peginterféron sans ribavirine, comparé au VRS. avec% chez les patients ayant reçu le télaprévir, le peginterféron et la ribavirine L’ajout de ribavirine au ledipasvir / sofosbuvir dans cette sous-étude de retraitement pourrait expliquer l’amélioration de la RVS dans notre étude; Cependant, la petite taille de l’échantillon exclut toute conclusion définitive. Le bénéfice de la ribavirine dans le traitement du VHC a été étudié dans de nombreuses autres études sur les régimes à base d’interféron et de DAA Le mécanisme d’action de la ribavirine reste inconnu. inhibition enzymatique virale et de l’hôte, et la modulation immunitaire ont tous été proposés comme contribuant éventuellement à l’effet de la ribavirine sur les résultats du traitement L’analyse de l’expression génique des patients recevant sofosbuvir plus ribavirine indique que restauration de l’interféron-α endogène et expression aberrante diminuée Les interférons II et III, leurs récepteurs et les gènes de signalisation de l’interféron sont corrélés avec l’atteinte de la RVS et empêche la rechute virale La ribavirine peut également contribuer à l’inhibition du VHC en augmentant la production de l’interféron de type I dérivé des cellules dendritiques plasmacytoïdes. l’action, les lignes directrices actuelles sur le traitement du VHC recommandent utilisation de la ribavirine pour le retraitement des patients n’ayant pas obtenu de RVS après un traitement antérieur par des AINS Dans cette étude, la dose de ribavirine – soit en mg soit en mg par jour – était déterminée en fonction du poids. La réduction des résultats est inconnue dans les schémas combinés de DAA sans interféron. Ce taux élevé de RVS a été atteint chez les patients porteurs de RAV à fort taux de repli et fournit une preuve de concept pour des stratégies de retraitement chez les patients ayant échoué aux schémas NSA.

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles à l’adresse http: // cidoxfordjournalsorg Composé de données fournies par l’auteur au profit du lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité de l’auteur. Les questions ou commentaires doivent donc être adressés à l’auteur.

Remarques

Remerciements Nous remercions le personnel et les patients qui ont participé à l’étude; Maryanne Lenoci et Meredith Gonzales Gilead Sciences pour le soutien des opérations cliniques; et David McNeel Gilead Sciences pour la rédaction et l’assistance éditoriale pendant le développement de ce manuscrit. Contributions des auteurs Tous les auteurs ont contribué à l’étude, à la collecte et à l’analyse des données et à l’écriture de ce manuscrit. Cette étude a été commanditée par Gilead Sciences, qui a supervisé la gestion des essais, la collecte de données, les analyses statistiques, et la rédaction et la révision du rapport Conflits d’intérêts potentiels CC rapporte le financement de la recherche et les frais de conférencier est membre des comités consultatifs pour AbbVie, Gilead et Merck, et rapporte les honoraires des conférenciers de Bristol-Myers Squibb BMS SN annonce des subventions et des honoraires de consultation de AbbVie, BMS, Gilead, Janssen et Merck , Gilead, Janssen, Merck et ViiV Les auteurs suivants sont des employés et ont un intérêt dans Gilead: JCY, LMS, H DS, LH, PSP, et JGMDD rapporte des subventions et des honoraires de consultation de et est un membre des conseils consultatifs pour AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, et Merck, et est un membre du conseil consultatif pour Achillion M Sulkowski rapporte un soutien de la part des National Institutes of Health, et a reçu un soutien financier et est membre du comité consultatif de Gilead, AbbVie, BMS, Janssen et Merck Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués