Un essai randomisé en double aveugle comparant l’azithromycine et la clarithromycine dans le traitement de l’infection disséminée à Mycobacterium avium chez des patients infectés par un virus de l’immunodéficience humaine

Deux cent quarante-six patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH qui ont également reçu le complexe Mycobacterium avium ont reçu soit de l’azithromycine mg tous les jours, de l’azithromycine mg tous les jours, soit de la clarithromycine mg deux fois par jour, combinés avec éthambutol pendant des semaines. ont été cultivés et évalués cliniquement toutes les semaines jusqu’à semaine, puis tous les mois pendant la semaine de traitement en double aveugle et tous les mois pendant le traitement ouvert jusqu’à la fin de l’étude. Le groupe azithromycine mg de l’étude a été abandonné après une analyse intermédiaire. un plus faible taux de clairance de la bactériémie À semaines de traitement, la probabilité de développer des cultures négatives consécutives% vs%, P = ou culture négative% vs%, P = était similaire pour l’azithromycine mg n = et clarithromycine n =, respectivement la probabilité de rechute était de% versus% P = sur l’azithromycine par rapport à la clarithromycine, respectivement. abside, ceux randomisés à l’azithromycine développé des isolats résistants aux macrolides, par rapport aux patients randomisés à la clarithromycine La mortalité était similaire chez les patients comprenant chaque bras de l’étude% vs%; risque,% intervalle de confiance, L’azithromycine mg, administré en association avec l’éthambutol, est un agent efficace pour le traitement de la maladie de M avium disséminée chez les patients infectés par le VIH

Le traitement efficace du mycobacterium avium MAC disséminé a considérablement progressé au cours des dernières années Le scepticisme initial concernant la pathogénicité de cet organisme a fait place au respect de l’impact de la maladie disséminée sur la morbidité et la mortalité Les options thérapeutiques ont été limitées. de nombreux agents antimycobactériens de deuxième intention, d’activité discutable et associés à une variété d’effets secondaires lorsqu’ils sont administrés dans le cadre d’une polypharmacie compliquée L’arrivée de macrolides de génération avancée a considérablement amélioré les options thérapeutiques disponibles. et sur des modèles animaux, et sur la base de l’expérience dans d’autres contextes, ils pouvaient être tolérés de manière acceptable et facilement administrés. Après un certain nombre d’essais cliniques, la clarithromycine, en association avec d’autres médicaments antimycobactériens, a été acceptée comme pierre angulaire du traitement. pour le traitement de disséminée MAC chez les patients infectés par le VIH [, -] Des tests in vitro et des données provenant de modèles animaux ont confirmé l’activité potentielle de l’azithromycine dans le traitement du MAC Les résultats d’une étude pilote et de nombreuses expériences anecdotiques Une étude dose-portée de mg comparée à mg a conclu qu’il y avait un degré similaire d’efficacité microbiologique, bien que la dose quotidienne de -mg ait été associée à un taux plus élevé d’effets secondaires gastro-intestinaux Aucune donnée clinique n’était disponible concernant l’efficacité de l’azithromycine Des doses plus faibles, bien que des niveaux de WBC à l’état stationnaire à une dose quotidienne de -mg aient permis d’atteindre des concentrations bien supérieures à la concentration inhibitrice minimale pour le MIVium . Sur la base de ce contexte, un essai comparatif d’efficacité a été entrepris. les mérites relatifs des doses d’azithromycine avec la clarithromycine, chaque régime combiné à l’éthambutol, dans le traitement de la maladie disséminée due au MAC

Matériaux et méthodes

Les patients ont été randomisés pour recevoir l’un des médicaments suivants: mg d’azithromycine administrés par voie orale, mg d’azithromycine tous les jours par voie orale ou clarithromycine mg deux fois par jour par voie orale. Les patients ont été assignés sur la base d’une liste de randomisation Pharmacologie centrale, Pfizer Central Research, Groton, CT Chaque régime macrolide contenait de l’éthambutol à des doses de mg ou de mg par jour, administré par voie orale, selon le poids du patient. En plus du traitement actif, chaque patient recevait un placebo apparié pour le macrolide alternatif. Les enveloppes scellées contenant le régime de traitement ont été fournies à chaque site, à ouvrir uniquement en cas d’urgence. Le promoteur a surveillé l’intégrité de ces enveloppes. à chaque visite de suivi L’étude est restée aveugle aux patients, aux investigateurs et aux médecins. Avant de recevoir la première dose de médicament à l’étude, les patients ont fourni des antécédents médicaux et subi un examen physique approfondi et des tests de laboratoire, qui comprenaient des hémocultures mycobactériennes. Des échantillons sanguins mL dans des tubes isolateurs, Wampole Lab [Cranbury, NJ] ont été envoyés Laboratoire central de microbiologie Institut Kuzell pour l’arthrite et les maladies infectieuses, San Francisco, Californie pour la quantification des mycobactéries par les méthodes de lyse-centrifugation décrites ailleurs Des tests de sensibilité ont été effectués sur tous les isolats au départ et en association avec échec thérapeutique ou rechute. Les organismes avec une CMI de ⩾ μg / mL pour l’azithromycine et ⩾ μg / mL pour la clarithromycine étaient considérés comme résistants. Les patients devaient enregistrer tout épisode de fièvre ou de sueurs nocturnes ainsi que tout usage antipyrétique dans un journal. ,,,,, et, à ce moment, des évaluations cliniques détaillées ont été faites, les événements indésirables ont été enregistrés et un test d’acuité al a été effectué; Des tests de sécurité répétés et un questionnaire sur l’état de santé fonctionnel mycobactérien ont été complétés au début et à la semaine. Des échantillons ont été prélevés chez les patients. Des audiogrammes ont été effectués en cas de suspicion de perte auditive Après plusieurs semaines de traitement, les patients ont été discrétion de l’investigateur mais continuée à être suivie tous les mois soit par visite clinique soit par contact téléphonique Les investigateurs ont reçu pour instruction d’obtenir des isolats de tout patient ayant rechuté après traitement ou, au minimum, du rapport de culture de laboratoire local, y compris les résultats de tout test de sensibilité. analyse La taille de l’échantillon des sujets randomisés a été déterminée en supposant que si les patients étaient enrôlés dans chacun des bras, il y aurait des patients avec des cultures de base positives. Le niveau de signification pour l’analyse finale a été ajusté pour l’analyse intermédiaire. des patients sous clarithromycine ont eu une réponse positive e, alors pour toute réponse à l’azithromycine qui a le même taux vrai, la probabilité serait que la limite inférieure du% de confiance lié à la différence de taux de réponse reste au-dessus de -% Le point final primaire était la stérilisation Cultures sanguines négatives pour MAC du laboratoire central à la semaine Les données manquantes ont été reportées de la visite précédente Les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter modifiée, définie comme tous les patients randomisés ayant une culture de base positive pour MAC. ce qui suit: temps de stérilisation qui a utilisé toutes les données de culture mycobactérienne connues, changement du taux initial de mycobactériémie, durabilité de la stérilisation, mortalité, réponse clinique jugée par l’investigateur, modification de la qualité de vie et tolérance du patient pour chaque régime. La différence entre les taux de réussite était fondée sur l’approximation normale. Les analyses de temps à événement ont été comparées sur la test de log-rank et le modèle de risques proportionnels de Cox Les courbes de survie sans événement ont été tracées avec la méthode Kaplan-Meier limite de produit. Une covariable a été effectuée sur les évaluations de stérilisation à la semaine, le temps de stérilisation et le temps de mort. examen de l’allocation déséquilibrée au départ, des effets significatifs sur la variable réponse et des effets d’interaction spécifiques à un groupe de traitement. Les évaluations de la qualité de vie ont été dérivées du Questionnaire Santé et Fonctionnement. L’Indice de santé perçu est une mesure globale de la santé. Les DAAR et l’indice global de qualité de vie ont été comparés par une analyse du modèle de covariance. Une analyse intermédiaire, réalisée lorsque% des patients ont complété les premières semaines d’étude, a comparé la stérilisation à semaine afin de déterminer si l’une ou l’autre des doses d’azithromycine ou les deux étaient insuffisamment efficaces

Résultats

Patients randomisés L’étude a été menée entre août et septembre. Deux cent quarante-six patients ont été randomisés, dont les traitements ont été équilibrés par rapport à l’âge, le sexe, la maladie opportuniste antérieure, l’hémoglobine, la phosphatase alcaline, l’utilisation d’inhibiteurs de protéase et la prophylaxie. La pneumonie à Pneumocystis carinii; Cependant, les sujets randomisés dans le bras de traitement à la clarithromycine étaient plus susceptibles d’avoir reçu une prophylaxie macrolide antérieure que ceux de la table des bras de traitement azithromycine-mg.

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques démographiques des patients infectés par le VIH randomisés pour recevoir l’azithromycine ou la clarithromycine pour traiter une infection disséminée avec le complexe Mycobacterium avium MACTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques démographiques des patients infectés par le VIH randomisés pour recevoir l’azithromycine ou la clarithromycine pour traiter une infection disséminée avec le complexe Mycobacterium avium MACInterim Une analyse intermédiaire a été réalisée en juillet avec le tableau des patients. Les résultats de cette analyse démontrent que les patients traités par azithromycine mg étaient moins susceptibles d’avoir des hémocultures stériles consécutives à la semaine que les patients sous azithromycine ou clarithromycine. les patients décédés, en tenant compte de toutes les informations disponibles jusqu’à cette date, étaient plus élevés chez les patients sous azithromycine -mg que chez les patients ayant reçu l’un ou l’autre des non statistiquement significatif En raison du respect des critères énoncés dans une règle d’arrêt prédéfinie, l’inscription au groupe azithromycine -mg a été clôturée. Les patients qui sont restés sur ce régime ont été retirés de l’essai et l’inscription subséquente a été répartie entre les autres schémas thérapeutiques.

Tableau View largeTélécharger slideAnalyse intérimaire des patients infectés par le VIH recevant l’azithromycine et la clarithromycine pour traiter l’infection Mycobacterium avium disséminée incluse dans la population en intention de traiterTable View largeTélécharger slideAnalyse intermédiaire des patients infectés par le VIH recevant l’azithromycine et la clarithromycine pour traiter l’infection disséminée de Mycobacterium avium Qui étaient inclus dans la population en intention de traiter? Comparaisons des lignes directrices L’inscription aux groupes thérapeutiques restants azithromycine mg et clarithromycine a été arrêtée chez les sujets,% de la cible prévue, en raison de la difficulté d’identifier les patients atteints de maladie de Mavium disséminée traitement antirétroviral hautement actif HAART et l’utilisation plus large de la prophylaxie mycobactérienne Dans le sous-groupe de patients qui ont également été inclus dans l’intention de traiter l’analyse ITT de cette comparaison, en particulier ceux avec une culture de base positive pour MAC, chaque traitement était sur les caractéristiques démographiques de base, y compris l’utilisation des antirétroviraux et la table de numération des CD, sauf parmi les signes cliniques et les symptômes associés aux MAC Les patients randomisés pour recevoir la dose -mg d’azithromycine étaient plus susceptibles, la semaine précédant la randomisation, d’avoir une sueurs [%] vs [%] et nausées [%] vs [%] P & lt; que les patients randomisés ont reçu à la clarithromycine Tendances P & lt; On a également observé une différence dans la probabilité de vomissements, de fièvre quotidienne, de diarrhée quotidienne et d’indice de santé global perçu. Pour les isolats de base de M avium, la CMI était de μg / mL pour l’azithromycine et de μg / mL pour la clarithromycine. La durée moyenne du traitement était de jours et de jours pour les patients ayant reçu respectivement de l’azithromycine en mg et de la clarithromycine. La durée moyenne du traitement était de La proportion de sujets présentant une réduction du log ou une stérilisation des cultures et le temps nécessaire à cette réduction étaient similaires pour les groupes. La réduction moyenne et médiane globale de la bactériémie , ainsi que des mesures quantitatives à chaque visite, étaient également similaires pour la table des groupes; Les taux de stérilisation, définis comme des cultures négatives consécutives, le point final primaire ou négatif survenant à la visite hebdomadaire, ont démontré que l’azithromycine et la clarithromycine avaient des effets thérapeutiques similaires, dans les limites définies par le CI sur la différence de taux. le rapport de risque au moment de la stérilisation a produit des résultats similaires Il y avait trop peu de sujets recevant des inhibiteurs de protéase dans cet essai pour faire des estimations valides de leur effet sur la réponse microbiologique

Tableau View largeTélécharger slideRéponse au traitement des patients infectés par le VIH qui ont reçu de l’azithromycine ou de la clarithromycine pour traiter une infection disséminée de Mycobacterium aviumTable View largeTélécharger slideRéponse au traitement des patients infectés par le VIH qui ont reçu de l’azithromycine ou clarithromycine pour traiter l’infection disséminée de Mycobacterium avium

Figure Vue largeDownload slideReduction en cfu par millilitre de Mycobacterium avium dans le sang des patients traités par éthambutol et azithromycine AZ, mg qd, ligne tiretée ou clarithromycine CL, mg bid, ligne continue MAC, complexe de Mavium Voir grandDownload slideReduction en cfu par millilitre de Mycobacterium avium dans le sang des patients traités par éthambutol et azithromycine AZ, mg qd, ligne pointillée ou clarithromycine CL, mg bid, ligne MAC pleine, complexe de MaviumRelapse, tel que défini par une seule culture positive après stérilisation, était plus fréquente chez les patients le groupe azithromycine que chez ceux du groupe clarithromycine, bien que la différence n’atteigne pas la signification statistique Chez plusieurs de ces patients, les cultures sont restées stériles sans changement de traitement. Définir la rechute comme des cultures positives consécutives réduit toute différence nominale entre les bras de traitement. l’azithromycine ou la clarithromycine dans les isolements de semaines de traitement n’a pas été observée chez les patients du groupe azithromycine ayant rechuté, mais chez ceux du groupe clarithromycine qui ont rechuté. Ces isolats ont présenté une résistance croisée aux deux macrolides. Résolution clinique des signes et symptômes L’évaluation de la réponse clinique par l’investigateur a été évaluée En raison de raisons similaires pour les données manquantes sur chaque régime, ~% de l’intention modifiée de traiter la population de sujets MITT à la semaine et% par semaine ont été évalués pour la réponse clinique À la semaine,% de ceux du groupe azithromycine ont été jugés avoir une réponse satisfaisante, comparé à% de ceux du groupe clarithromycine P = à la semaine,% du groupe azithromycine et% des sujets du groupe clarithromycine observés dans les deux groupes kg et kg sur l’azithromycine et la clarithromycine, respectivement; P = Dans l’ensemble, la proportion de patients présentant de la fièvre et des sueurs nocturnes a diminué dans les deux groupes, bien que la persistance de ces symptômes à la semaine ait été observée chez les patients ayant déclaré éprouver ces symptômes quotidiennement. à la semaine par rapport à la variation initiale par rapport à la ligne de base – pour l’azithromycine vs – pour la clarithromycine; P = Sécurité Des effets secondaires liés au traitement, principalement gastro-intestinaux, ont été observés chez% des sujets du groupe azithromycine mg et% du groupe clarithromycine. Les interruptions de traitement pour des raisons liées au médicament à l’étude sont survenues chez% des patients traités par azithromycine et% de ceux qui ont reçu la clarithromycineSurvival Mortality était similaire dans les groupes, tant à la fin des semaines d’étude et au moment de la dernière table d’observation; Les analyses covariantes ont révélé que l’utilisation d’inhibiteurs de la protéase, de phosphatases alcalines inférieures, de taux d’hémoglobine plus élevés et de moins d’infections opportunistes antérieures était associée à un avantage de survie. Aucune incidence de ces variables sur les effets relatifs de l’azithromycine et de la clarithromycine n’a été observée. identifié

Figure Vue grandDownload slideSurvival des patients avec complexe disséminé Mycobacterium avium assigné à l’éthambutol et azithromycine AZ, mg qd, ligne tiretée ou clarithromycine CL, mg bid, ligne pleineFigure Voir grandDownload slideSurvival des patients avec le complexe disséminé Mycobacterium avium attribué à l’éthambutol et l’azithromycine AZ , mg qd, ligne pointillée ou clarithromycine CL, mg bid, ligne continue

Discussion

sa découverte peut refléter l’importance de l’exposition pharmacocinétique par rapport à la CMI, plutôt que la CMI seule, pour prédire la puissance in vivo Des différences dans l’estimation ponctuelle de la stérilisation basée sur une définition de cultures stériles ont déjà été observées Dans cet essai, une partie de la différence de taux de stérilisation est expliquée par plus de cultures dans le bras de traitement azithromycine avec cfu par millilitre de sang. La définition de rechute a été affectée de manière similaire, et dans les analyses de sensibilité effectuées sur ces ont été traités comme stériles, les taux de rechute ont été réduits et les différences relatives des taux de rechute entre les groupes azithromycine et clarithromycine ont disparu. Données non présentées Cette observation souligne la difficulté à définir un point final de stérilisation qui représente une clairance bactérienne la culture ne reflète pas nécessairement la stérilité sur tous les sites Résistance émergence à breakt Aucun isolat n’a été observé chez les patients ayant reçu la dose d’azithromycine -mg, mais chez ceux qui ont reçu la clarithromycine. Cette constatation concorde avec les observations d’autres essais de macrolides sur la prophylaxie ou le traitement par MAC. Comme les effets antimycobactériens cliniques des composés aux doses utilisées sont similaires, toute différence de puissance in vitro n’expliquera probablement pas de différence relative des taux de résistance. Aucune différence de survie n’a été observée entre le groupe azithromycine mg et le groupe clarithromycine, que ce soit pendant la phase initiale en double aveugle ou en suivi à long terme Cette constatation fournit la mesure la plus objective de l’équivalence des régimes, étant donné l’impact de la MAC disséminée sur la mortalité La limitation la plus significative de cet essai était l’impossibilité de des sujets anticipés Du fait de ne pas atteindre la cible Étant donné que le taux de stérilisation anticipé du groupe clarithromycine sur la base de cultures négatives consécutives n’atteignait pas le%, la puissance de l’étude pour conclure l’équivalence entre les bras de traitement était, en fin de compte, Les conclusions tirées de cette étude contrastent avec celles tirées de la comparaison ouverte du traitement par l’azithromycine en mg et la clarithromycine pratiquée par les vétérans. Groupe de recherche coopérative sur l’administration, qui a constaté que les patients randomisés pour recevoir l’azithromycine étaient moins susceptibles d’avoir une culture stérile à la semaine Sans autre point final, il y avait une différence significative entre les schémas thérapeutiques. , probablement en raison de la différence de taille de l’échantillon Bien que les deux n = par rapport à l’étude VA n = peut mieux répartir les différences dans les caractéristiques de base, comme la bactériémie de référence et les infections opportunistes sous-jacentes, parfois non diagnostiquées Au-delà de l’étroite microbiologie La possibilité que des agents supplémentaires puissent améliorer l’efficacité d’un macrolide associé à l’éthambutol devrait être explorée dans les deux études. Prochains essais On a récemment observé que l’addition de rifabutine à une combinaison de clarithromycine et d’éthambutol n’ajoutait pas d’efficacité significative Cependant, comme l’ont suggéré les auteurs de ce rapport , peut-être l’ajout de rifabutine à une azithromycine et combinaison d’éthambutol fournirait une mesure supplémentaire de l’efficacité donnée t Le taux de percée inférieur de cette combinaison dans la prophylaxie de MAC et l’absence d’interactions pharmacocinétiques entre les médicaments L’analyse des données d’études observationnelles a suggéré un faible taux de MAC disséminée chez les patients dont le nombre de CD s’est rétabli à & gt; cellules / μL Cependant, la majorité des personnes vivant avec le VIH n’ont pas accès en temps opportun à la multithérapie ou à la prophylaxie primaire des infections opportunistes. Dans cette optique, découvrir de nouvelles avancées dans le traitement des maladies opportunistes reste une priorité pour la recherche sur le VIH. Bien que la clarithromycine demeure un composant bien établi du traitement efficace du MAC disséminé, des préoccupations cliniquement pertinentes subsistent quant à son utilisation [,,] Sur la base des analyses effectuées sur les données de cet essai, l’azithromycine mg est prise chaque jour , lorsqu’il est administré en association avec l’éthambutol, est un agent efficace pour le traitement de la maladie de M avium disséminée chez les patients infectés par le VIH

Membres du groupe d’étude

H Hôpital Barry Baker Baptist, Miami, FL; Jeff Beal Centre médical St John, Tulsa, OK; Hôpital Jorge Benetucci FJ Muñiz, Buenos Aires, Argentine; Paul Berry Groupe Pacific Oaks Medical, Sherman Oaks, CA; Jack Bissett Austin Consultants en maladies infectieuses, Austin, TX; Hôpital Marcos Boulos das Clinicas, DA, São Paulo, Brésil; Gary Brewton Houston Réseau de recherche clinique, Houston, TX; Carol Brosgart, Centre East Bay AIDS, Berkeley, CA; Alfred Burnside Burnside Clinic, Columbia, Caroline du Sud; Pedro Cahn HUESPED-Centre d’Infectologie et d’Immunologie, Buenos Aires, Argentine; J Robert Cantey Université médicale de Caroline du Sud, Charleston, SC; Lidia Isabel Cassetti Etudes immunologiques [FUNCEI], Buenos Aires, Argentine; Philip Craven Infections Limited, PS, Tacoma, WA; Iris Davis Chase Braxton Clinic, Baltimore, MD; Gordon Dickinson Centre médical des anciens combattants, Miami, FL; Milton Estes Mill Valley, CA; W Centre médical Jeffrey Fessel Kaiser Permanente, San Francisco, CA; Réseau de recherche clinique Joseph Gathe Houston, Houston, TX; Alvan Fisher Stratogen Health, Providence, RI; Neel French Weiss Memorial Hospital, Chicago, IL; Centre médical Hernando Garcia Jackson Memorial, Miami, Floride; Stephen Green Hampton Roads spécialistes médicaux, Hampton, VA; Clinique Peter Hawley Whitman-Walker, Washington, DC; Centre médical de l’Université Charles Hicks Duke, Durham, Caroline du Nord; Jeffrey Jacobson Centre médical du ministère des Anciens Combattants, Bronx, NY; Wilbert Jordan King / centre médical de Drew, comté de Los Angeles, CA; Philip Keizer Hôpital Parkland Memorial, Dallas, TX; Carol Kemper Centre médical Santa Clara Valley, San Jose, CA; Centre médical de l’Université Princy Kumar de Georgetown, Washington, DC; Christopher Lahart Houston Veterans Affairs Centre médical, Houston, TX; Michael L Levin Chase Services de santé Braxton, Inc, Pikeville, MD; David Lewi School Paulista de médecine, São Paulo, Brésil; Steven Marlowe Ouest Paces Clinical Research, Inc, Atlanta, GA; Joseph Marzouk, clinique d’immunologie pour adultes, Oakland, CA; Earl Matthew Central Fondation médicale du Texas, Austin, TX; Hôpital Pieter Meenhorst Slotervaart, Amsterdam, Pays-Bas; David McKinsey, Antibiotic Research Associates Inc, Kansas City, MO; Centre médical Miguel Mogyoros Franklin, Denver, CO; Elizabeth Mokulis Centre médical Wilford Hall, Lackland AFB, TX; Robert Murphy Northwestern Memorial Hospital, Chicago, Illinois; Mary O’Connor Hôpital Trinity Lutheran, Kansas City, MO; George Pankey Fondation médicale Alton Oschner, Nouvelle-Orléans, LA; David M Parenti Centre médical de l’Université George Washington, Washington, DC; Hôpital baptiste Juan Perez-Morales, Miami, FL; Owen Pickus Maine Centres de soins de santé, Portland, ME; Barry Rodwick Clinical Research de l’ouest de la Floride, Clearwater, FL; Hôpital universitaire Margaretha Schneider Utrecht, Utrecht, Pays-Bas; Daniel Seekins Comprehensive Research Institute, Tampa, Floride; Michael Spence Université Hahnemann, Philadelphie, PA; Hôpital Malcolm Sperling Fountain Valley, Fountain Valley, Californie; C H H Ten Napel Medisch Spectrum Twente, Enschede [Pays-Bas]; Jeremiah Tilles Université de Californie, Irvine Medical Center, Orange, CA; Marchina van der Ende Academisch Ziekenhuis Rotterdam, Département de médecine interne, Pays-Bas; Hôpital Sergio Vargas Clinique de l’Université, Santiago, Chili; Consortium pour la lutte contre le sida dans la région de Bay Wallace, Tampa, Floride; Un Clinton White, Jr. Baylor College of Medicine, Houston, TX; Judith Wolf Graduate Hospital, Philadelphie, PA; et Bienvenido C Institut de recherche sur les maladies infectieuses de Yangco, Inc, Tampa, FL

Remerciements

Nous reconnaissons la contribution des patients participant à cet essai, les coordinateurs de l’étude sur chaque site, et Michael Zelasky, Juanita Brown, et Amapola O’Brien